解除脂肪酸摄取障碍：靶向TAGLN2恢复CD8+T细胞代谢增强抗肿瘤免疫

肿瘤微环境(TME)通过内质网(ER)应激抑制TAGLN2表达，阻断CD8+T细胞的脂肪酸摄取。Hwang团队发现TAGLN2过表达可恢复FABP5膜定位，改善线粒体β-氧化，显著增强CER-TAGLN2 T细胞对高级别浆液性卵巢癌(HGSC)的治疗效果，为实体瘤免疫治疗提供新策略。

　　

在抗癌免疫的战场上，CD8⁺T细胞犹如深入敌后的特种部队，却常因"后勤补给"中断而功败垂成。肿瘤微环境(TME)这个"敌占区"不仅缺氧缺营养，还会通过精妙的分子机制切断T细胞的能量供应线——最新研究发现，脂肪酸代谢障碍正是导致T细胞"战斗力"下降的关键瓶颈。德国雷根斯堡大学(University of Regensburg)与莱布尼茨免疫治疗研究所(Leibniz Institute for Immunotherapy)的科研团队在《Nature》发表突破性成果后，又在《Signal Transduction and Targeted Therapy》深入阐释了TAGLN2如何成为逆转T细胞代谢衰竭的"战略枢纽"。

研究人员采用多组学技术结合基因工程改造，首先通过CRISPR筛选鉴定TAGLN2的关键作用，随后构建CER-TAGLN2嵌合受体T细胞，在高级别浆液性卵巢癌( HGSC )小鼠模型中验证疗效。单细胞测序和代谢流分析揭示，TME通过IRE1α-XBP1通路诱发ER应激，特异性抑制Tagln2启动子活性，导致FABP5无法膜定位，最终切断脂肪酸供应线。

研究结果可分为三个关键发现：

1. 代谢调控机制：TAGLN2作为FABP5的"运输队长"，其表达水平直接决定脂肪酸能否进入线粒体进行β-氧化。ER应激时XBP1s(剪切型)与Tagln2启动子结合效率提升5倍，导致T细胞ATP产量下降40%。

2. 治疗策略突破：在FSHR⁺卵巢癌模型中，CER-TAGLN2 T细胞肿瘤浸润量增加3.2倍，生存期延长2.5倍。值得注意的是，这些细胞维持着更高的线粒体膜电位(ΔΨm增加65%)和IFN-γ分泌量。

3. 机制特异性验证：PD-1阻断不能增强CER-TAGLN2疗效，说明该通路独立于常规耗竭途径。但FABP5敲除实验显示，TAGLN2的促黏附作用可能也贡献了15-20%的抗肿瘤效果。

这项研究重新定义了肿瘤免疫代谢领域的认知框架：TME不仅制造"能源危机"，还主动破坏T细胞的"输油管道"。TAGLN2过表达相当于建立了"代谢绕行通道"，使T细胞在资源争夺战中重获优势。该发现为解决实体瘤免疫治疗三大难题——浸润不足、代谢抑制和功能耗竭提供了全新视角。特别值得注意的是，CER-TAGLN2策略与现有PD-1疗法存在互补潜力，其靶向FSHR的特性更为卵巢癌这个"沉默杀手"带来了精准治疗曙光。未来研究需进一步解析TME中ER应激触发信号，并探索TAGLN2与线粒体移植联用的协同效应，或将开创代谢增强型CAR-T细胞治疗的新纪元。