综述：深度剖析胰腺内分泌与外分泌信号转导及交互作用：解锁生命科学疾病诊疗新前沿

为解决对胰腺内分泌和外分泌功能及相互作用认识不足的问题，北京协和医院等多单位研究人员开展胰腺内分泌和外分泌信号及串扰研究。发现二者紧密联系且影响疾病发生发展，为相关疾病诊疗提供新思路，值得科研读者一读。

　　

胰腺具有内分泌和外分泌双重功能，在维持代谢和消化稳态方面发挥着关键作用。胰腺内分泌和外分泌之间复杂的信号传导和相互作用在多种疾病的发生和发展中具有重要意义。北京协和医院、北京协和医学院、中国医学科学院普通外科的研究人员，以及中国医学科学院胰腺肿瘤研究重点实验室、中国医学科学院和北京协和医学院复杂重症罕见病国家重点实验室、北京协和医院国家转化医学基础设施、北京协和医院临床医学研究所的研究人员，对胰腺内分泌和外分泌的信号传导、相互作用及其在生理和病理状态下的作用进行了全面综述。

引言

胰腺是一个独特的具有内分泌和外分泌双重功能的器官。胰腺的内分泌部分由胰岛组成，胰岛通过释放胰岛素、胰高血糖素和生长抑素等激素来帮助控制血糖水平。每种激素都通过特定的信号通路发挥作用，不仅调节内分泌和外分泌功能，还在细胞稳态中起关键作用。同时，胰腺的外分泌部分通过分泌多种酶协助碳水化合物、蛋白质和脂肪的分解。

从历史上看，这两种功能常常被独立研究。然而，越来越多的证据表明，内分泌和外分泌成分之间复杂的相互作用在维持胰腺功能方面起着至关重要的作用，并且对多种疾病具有重要意义。最近的研究强调了内分泌 - 外分泌相互作用在胰腺癌和糖尿病等严重疾病发病机制中的重要性。胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极具侵袭性的癌症，通常与内分泌功能障碍（如糖尿病）相关。在 PDAC 病例中，这种相互作用尤为明显。值得注意的是，许多 PDAC 患者会出现新发糖尿病作为早期症状，这可能是由于肿瘤生长破坏了胰岛素分泌。反过来，糖尿病，特别是长期的 2 型糖尿病（T2D），被认为是 PDAC 发生的危险因素。同样，慢性胰腺炎是另一种与外分泌相关的疾病，它可导致外分泌和内分泌功能不全，进一步证明了这些系统之间的双向影响。

了解这些相互作用至关重要，因为 PDAC 和糖尿病不仅常见，而且致命，这凸显了需要进行全面研究以探索一个系统的功能障碍如何影响另一个系统。内分泌和外分泌功能之间的相互作用涉及复杂的信号通路，如胰岛素 - 胰高血糖素反馈回路，它在调节葡萄糖代谢和外分泌酶分泌方面都起着关键作用。在 PDAC 和慢性胰腺炎中，这些通路的破坏会通过进一步损害代谢和消化功能而加剧疾病进展。然而，尽管其意义重大，但在许多研究中，这种潜在的相互作用仍未得到充分重视，大多数研究仅孤立地关注内分泌或外分泌方面。这种忽视可能导致对胰腺功能及其在疾病进展中的作用的理解不完整。

北京协和医院、北京协和医学院、中国医学科学院普通外科的研究人员，以及中国医学科学院胰腺肿瘤研究重点实验室、中国医学科学院和北京协和医学院复杂重症罕见病国家重点实验室、北京协和医院国家转化医学基础设施、北京协和医院临床医学研究所的研究人员撰写这篇综述，旨在通过系统研究胰腺内分泌和外分泌成分之间的跨功能相互作用来弥合这一差距。通过强调探索胰腺内分泌和外分泌成分的信号传导以及相互作用的关键研究，研究人员试图全面概述这些信号通路和相互作用如何促成糖尿病、胰腺炎和 PDAC 等生理和病理状态的发展。此外，该综述还强调了综合研究方法的必要性。未来的研究应侧重于同时探索内分泌和外分泌的动态变化，以更好地理解疾病背后的复杂机制。

胰腺研究中的历史发现和里程碑事件

1. 胰岛和胰岛细胞：1869 年，德国病理学家保罗?朗格汉斯（Paul Langerhans）在研究胰腺组织学时，首次在胰腺内发现了细胞簇。这些细胞簇后来被称为朗格汉斯胰岛，与负责外分泌功能的周围腺泡细胞不同。尽管朗格汉斯没有假设它们的具体功能，但他的发现为未来对其在内分泌调节中作用的研究奠定了基础。1893 年，古斯塔夫 - 爱德华?拉盖斯（Gustave-édouard Laguesse）在朗格汉斯的研究基础上，提出这些胰岛可能具有内分泌功能。这一假设标志着对胰腺激素作用，特别是在调节血糖水平方面的针对性研究的开始。在随后的几十年里，研究人员将朗格汉斯胰岛的功能与一种对葡萄糖代谢至关重要的物质联系起来。1921 年，班廷（Banting）和贝斯特（Best）分离出胰岛素，使其得以纯化并进行后续的临床试验。在胰岛素被发现之前，糖尿病往往是致命的，但胰岛素的使用将这种疾病转变为一种可管理的慢性疾病，显著改善了数百万患者的生活质量和预期寿命。
2. 酶和腺泡细胞：对胰腺外分泌部分的研究可以追溯到 1856 年。法国著名生理学家克劳德?贝尔纳（Claude Bernard）在推进对胰腺消化功能的认识方面发挥了关键作用。1856 年，贝尔纳发现胰腺分泌一种能够乳化脂肪的液体。这种液体现在被称为胰液，含有对脂肪、蛋白质和碳水化合物消化至关重要的酶。他的工作为胰腺外分泌功能的研究奠定了基础，突出了其在消化系统中的关键作用。他的发现标志着人们开始了解胰腺在其已知的内分泌功能之外对消化的贡献。1876 年，德国科学家威利?库恩（Willy Kuhne）首次分离出胰蛋白酶，他也是第一个在显微镜下观察到胰腺腺泡细胞分泌变化的人。俄罗斯生理学家伊万?巴甫洛夫（Ivan Pavlov）对消化系统进行了广泛研究，重点关注胰腺酶分泌的调节机制。通过他在 19 世纪 90 年代的经典条件反射实验，巴甫洛夫证明了胰腺分泌的神经调节，展示了食物的视觉和嗅觉等刺激如何触发酶的释放。巴甫洛夫的研究发现了神经系统对胰腺外分泌功能的调节，为理解胰腺酶分泌机制做出了重要贡献。他因在理解消化机制方面的重要工作而获得诺贝尔生理学或医学奖。
3. 内分泌和外分泌信号分子：除了胰岛素的发现，胰岛素受体的发现对理解胰岛素在葡萄糖代谢中作用的潜在信号机制做出了重大贡献。1971 年，两个研究小组通过观察 125I 标记的胰岛素与脂肪组织和肝细胞膜的结合，鉴定出了胰岛素受体。在随后的几年里，胰岛素与胰岛素受体在各种健康或病理状态（如肥胖和糖尿病）下的相互作用得到了阐明。胰高血糖素由胰腺的 α 细胞产生，通过促进肝脏中的糖原分解和糖异生作用来升高血糖水平。早在 1966 年，其功能就被认为是一种与胰岛素作用互补的调节激素，维持葡萄糖稳态。生长抑素于 1975 年被鉴定出来，由胰腺的 δ 细胞产生，并证明了其对胰岛素和胰高血糖素分泌的抑制作用。在朗格汉斯胰岛内，这种激素作为一种旁分泌调节剂，微调调节葡萄糖的激素平衡。胰腺多肽由 PP 细胞产生，被发现会影响胰腺的内分泌和外分泌功能。它调节胃肠道运动和消化酶的释放，将胰腺的内分泌和外分泌功能联系起来。1902 年，贝利斯（Bayliss）和斯塔林（Starling）发现了促胰液素，这是第一种被鉴定出来的激素，它刺激胰腺分泌富含碳酸氢盐的液体。这种液体中和胃酸，为肠道内消化酶的活性提供最佳 pH 值。作为消化酶调节剂，胆囊收缩素于 1928 年被艾维（Ivy）和奥尔德伯格（Oldberg）发现，它刺激胰腺消化酶和胆汁从胆囊释放，有助于脂肪和蛋白质的消化。这些激素体现了控制胰腺外分泌的复杂调节机制。

胰腺内分泌和外分泌部分的紧密联系

1. 胰腺发育：在胚胎发育过程中，所有类型的胰腺细胞都来源于前肠内胚层。在小鼠中，胰腺发育始于 E8.5。背侧内胚层增厚形成一个带有柄的芽，称为背侧胰腺芽。同时，腹侧胰腺芽从前肠腹侧的内胚层上皮向外增殖形成。脊索抑制音猬因子（sonic hedgehog），使背侧胰腺芽得以发育。这些结构被间充质包围。转录因子 Pdx1（胰腺和十二指肠同源盒 1）被认为是胚胎胰腺发育中最早（E8.5）且最特异性表达的基因。Pdx1 不仅在胚胎胰腺发育的早期表达中起关键作用，还在内分泌前体细胞分化为胰岛素分泌细胞的过程中发挥重要作用。在小鼠中，成熟胰腺中 Pdx1 的失活会导致糖尿病，强调了其在维持正常胰腺功能中的作用。在 E9.5 时，Pdx1 在背侧和腹侧胰腺芽的细胞中高度表达。胰腺芽向外生长形成一个中心中空的卷曲结构。同时，在 Pdx1 高表达区域，背侧胰腺上皮与脊索分离。背主动脉的内皮细胞与背侧胰腺内胚层接触，为胰腺发育提供代谢支持和一系列诱导信号。随后，背主动脉与背侧胰腺上皮分离，背侧胰腺上皮被间充质包裹。间充质对胰腺发育至关重要，它可以分泌成纤维细胞生长因子 7（FGF7）和 FGF10，促进胚胎上皮细胞增殖。Pdx1 缺陷的小鼠表现出胰腺上皮细胞对间充质生长信号无反应。在 E9.5 时，除了 Pdx1，胰腺上皮前体细胞还表达胰腺特异性转录因子，包括 Ptf1a、SOX9、Nkx2.2、Nkx6.1 和 Nkx6.2。这些转录因子调节胰腺发育和命运决定，它们的共表达是胰腺上皮祖细胞的特征。
2. 胰腺外分泌细胞向内分泌细胞的转分化：胰腺细胞的转分化是指一种分化细胞转化为另一种细胞的过程，尽管曾经人们认为成熟体细胞的细胞表型不能改变。然而，越来越多的研究证明胰腺细胞具有高度的可塑性。这个过程涉及细胞重编程，如 β 细胞新生，即成年胰腺中的新 β 细胞从替代的胰腺祖细胞再生。胰腺转分化的一个显著例子是腺泡 - 导管化生（ADM）。在某些条件下，胰腺外分泌细胞，包括导管细胞和腺泡细胞，具有转分化为胰岛素分泌细胞的能力。腺泡细胞是高度分化的细胞，但同时也具有高度的可塑性。最近的研究表明，腺泡细胞能够再生 β 细胞，尽管这需要更长的过程。然而，在成年人类和小鼠中，β 细胞再生实验表明，新生成的 β 细胞来自原始的 β 细胞，并不涉及相应的祖细胞。并且转分化过程只能在出生前完成。在体外，当大鼠腺泡细胞与表皮生长因子（EGF）和白血病抑制因子（LIF）一起培养，或者与 EGF 和烟酰胺的悬浮液一起培养时，可以转分化为胰岛素分泌细胞。谱系追踪系统发现，新生细胞来自表达淀粉酶和弹性蛋白酶的腺泡细胞。胰腺腺泡的酶解解离会触发 EGF 信号，阻断 EGF 受体激酶会抑制转分化。这些新形成的细胞可以对葡萄糖和其他促分泌剂做出反应而分泌胰岛素，尽管它们的分泌能力低于天然 β 细胞，这可能是由于祖细胞池有限。用胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）、艾塞那肽（exendin - 4）或激活素处理大鼠腺泡细胞 AR42J，可使其转化为内分泌细胞。在体内，不同转录本的组合可以将腺泡细胞转分化为三种不同的内分泌细胞亚型（β 细胞、α 细胞和 δ 细胞），这表明促进内分泌细胞命运的转录因子在腺泡细胞程序中占主导地位。研究表明，三种转录因子 Ngn3、Pdx1 和 MafA 可以将成年小鼠中分化的胰腺外分泌细胞重编程为与 β 细胞非常相似的细胞。这个过程取决于这三种转录因子的表达水平以及重编程诱导的炎症反应。有趣的是，陈等人发现，在这三种转录因子的参与下，肠道隐窝细胞甚至可以分化为 β 细胞。这种转分化能力并非完全出乎意料，因为肠道干细胞具有多能性，意味着它们可以分化为各种细胞类型，包括内分泌细胞。然而，这项研究表明，在适当的条件下，肠道细胞可以被定向转化为 β 细胞，为糖尿病治疗中的细胞替代疗法提供了新的可能性。这也表明转录因子不仅在细胞命运决定的早期阶段起作用，而且在某些条件下可以诱导成熟细胞重新进入分化状态并重新定向其分化途径。这种现象表明了细胞可塑性的潜力，为再生医学和疾病治疗开辟了新的途径。转录因子 Ngn3、Pdx1、MafA 和 Pax4 的组合可以诱导 AR42J 细胞发生形态变化并增强胰岛素基因表达。Insm1 通过增加胰岛素阳性细胞中同时激活的 ITFs 和 MafA 的数量和强度，进一步增强 AR42J 细胞系的内分泌转分化。成年腺泡细胞的转录因子驱动的转化受到 Notch1 和 Hedge 信号通路的抑制。激活的 Notch1 信号阻止 Ngn3 的重新表达。

胰腺内分泌信号传导

1. 胰岛素和胰岛素受体：循环形式的胰岛素（激活形式）由两条链组成，A 链和 B 链，分别由 21 个和 30 个氨基酸组成，通过两个二硫键连接。胰岛素在胰腺 β 细胞中由胰岛素原转化而来。在高尔基体中，胰岛素原被加工成胰岛素和 C 肽，它们被储存在分泌颗粒中，并在血糖水平升高时释放。胰岛素受体（IR）属于型受体酪氨酸激酶家族，该家族还包括胰岛素样生长因子 1 受体和胰岛素受体相关受体（IRR），它在调节细胞代谢中起着至关重要的作用。每个 IR αβ 异二聚体由一个细胞外配体结合 α 亚基和一个跨膜 β 亚基组成，β 亚基含有胞质酪氨酸激酶结构域。胰岛素结合会触发 IR 的构象变化，激活其激酶活性并引发自磷酸化。这种磷酸化会为胰岛素受体底物（IRS）蛋白（包括 IRS - 1 和 IRS - 2）创建停靠位点，然后这些蛋白会被激活的受体磷酸化。
2. 胰高血糖素信号传导：胰高血糖素是由胰腺 α 细胞分泌的一种多肽激素，对调节血糖水平至关重要。其合成和分泌主要受血糖水平、胰岛素水平和神经调节的影响。当血糖水平下降或处于饥饿状态时，胰高血糖素分泌增加，促进肝脏糖原分解和糖异生作用，从而升高血糖水平。α 细胞通过整合来自离子通道、旁分泌因子和神经系统调节的信号来响应血糖变化。这些过程允许快速有效地调节胰高血糖素的分泌，维持葡萄糖稳态。胰高血糖素受体（GCGR）是一种 B 类 G 蛋白偶联受体（GPCR），对葡萄糖代谢和稳态至关重要。GCGR 由一个细胞外配体结合结构域和一个具有七个螺旋的跨膜结构域组成，这是 GPCR 的典型结构。影响 GCGR 构象或配体结合的突变会显著损害信号传导，导致葡萄糖稳态紊乱。
3. 生长抑素信号传导：生长抑素最初从猪中分离出来，被发现可以抑制大鼠和人类垂体生长激素的分泌。最初人们认为它是下丘脑神经元的产物，后来发现它是由 δ 细胞分泌的。很快人们又发现生长抑素可以抑制胰腺中胰岛素和胰高血糖素的分泌，以及胃中胃泌素的分泌。生长抑素通过一类被称为生长抑素受体（SSTRs）的 G 蛋白偶联受体发挥作用，SSTRs 包括五个亚型（SSTR1 - 5），每个亚型在组织分布和功能上都有所不同。
4. 胰腺肽信号传导：胰腺肽（PP）是神经肽 Y（NPY）家族的成员，由 PP 细胞分泌，主要分布在胰腺中。X 射线晶体学揭示了 PP 的结构，其特征是典型的 “PP 折叠”。这种折叠由一个多聚脯氨酸螺旋（残基 2 - 8）和一个 α 螺旋（残基 14 - 32）组成，通过一个 β 转角连接，形成一个带有小疏水口袋的发夹状结构。这种结构对其与神经肽受体（NPYRs）的结合至关重要，NPYRs 是一类抑制 cAMP 产生的 Gi 蛋白偶联受体（GPCRs）。在人类中已鉴定出四种 NPYR 亚型（Y1、Y2、Y4 和 Y5），PP 是 Y4 的选择性激动剂。

胰腺外分泌信号传导

1. 胰腺外分泌成分：胰腺的外分泌部分由腺泡细胞和导管细胞组成。胰腺外分泌功能对胃肠道至关重要，因为它将消化酶和碳酸氢根离子分泌到十二指肠，帮助食物消化。这个复杂的过程由一个激素和神经信号网络调节，以确保在进食时适当分泌酶。腺泡细胞几乎占胰腺的 90%，是产生消化酶的关键。这些酶包括用于碳水化合物消化的淀粉酶、用于分解脂肪的脂肪酶以及对蛋白质消化至关重要的蛋白酶。另一方面，导管细胞运输这些酶并分泌碳酸氢根，碳酸氢根与消化酶一起形成胰液。这种胰液中和胃酸，并在十二指肠中提供适合消化的 pH 值。
2. 外分泌信号传导在分泌中的作用：细胞质中的 Ca2?对胰腺腺泡细胞中消化酶的释放至关重要。刺激物如乙酰胆碱和胆囊收缩素（CCK）与它们各自的受体结合，激活 Gq 或 Gi 蛋白，进而激活磷脂酶 C（PLC）。PLC 将磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP2）分解为肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）。IP3 与内质网上的受体结合，触发 Ca2?从内质网释放到细胞质中。增加的胞质 Ca2?浓度激活各种 Ca2?依赖性蛋白酶，促进胰腺酶和液体的分泌。cAMP/PKA 途径在胰腺分泌中也起作用。促胰液素受体是一种 B 类 GPCR，与促胰液素结合后激活 Gs 蛋白，导致 cAMP 的激活和随后蛋白激酶 A（PKA）的激活。PKA 磷酸化几种关键的酶和离子通道蛋白，如囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR），CFTR 促进 Cl?分泌并调节胰腺分泌。Ca2?和 cAMP/PKA 信号通路在调节胰腺外分泌