TREOCAPA 研究：对乙酰氨基酚预防性治疗早产儿动脉导管未闭的 III 期随机序贯试验统计分析新突破

为解决早产儿动脉导管未闭（PDA）管理难题，法国巴黎西岱大学的研究人员开展 TREOCAPA 研究。结果待分析，或为 PDA 预防性治疗提供新方向。该研究意义重大，强烈推荐科研读者阅读，共同探索新生儿医学前沿进展。

　　

法国巴黎西岱大学（Université Paris Cité）的研究人员 Moreno Ursino 等人在《Trials》期刊上发表了题为 “TREOCAPA: prophylactic treatment of the ductus arteriosus in preterm infants by acetaminophen - statistical analysis plan for the randomized phase III group sequential trial” 的论文。这篇论文在新生儿医学领域意义重大，聚焦于早产儿动脉导管未闭（Patent Ductus Arteriosus，PDA）的预防性治疗，为解决长期以来困扰新生儿科医生的难题提供了新的思路和研究方向，有望改善早产儿的生存质量和预后情况。

研究背景

早产儿的健康问题一直是医学领域的重点关注对象。早产是导致婴幼儿发病和死亡的严重原因，即便过去 20 年医疗技术有所进步，极早产儿仍面临 15 - 30% 的死亡风险，且存活者中至少 20 - 30% 存在发病风险。在新生儿重症监护病房（Neonatal Intensive Care Unit，NICU）中，若极早产儿能顺利度过关键时期，接近预产期出院，其预后会更好。因此，研究早产儿的重点疾病，并通过创新试验设计筛选药物剂量、评估疗效至关重要。

PDA 的管理一直是新生儿医学中的难题。在早产儿中，PDA 的意义、评估和管理存在诸多不确定性和争议，这使得美国和欧洲的临床实践差异很大。PDA 可能引发心力衰竭、支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）、缺氧缺血性脑损伤和坏死性小肠结肠炎（Necrotizing Enterocolitis，NEC）等危及生命的疾病，影响早产儿的长期预后。虽然有研究表明，早期筛查 PDA 与 5 岁时无中重度神经发育障碍的生存率增加有关，但目前尚无 PDA 管理策略能在随机试验中证明可提高无发病的生存率。

以往用于关闭 PDA 的药物，如吲哚美辛或布洛芬，并不推荐用于预防性治疗。早期使用这些药物进行治疗，虽可能关闭动脉导管，但无法降低其他严重发病率或死亡率。例如，在 Baby - Oscar 试验中，出生后 72 小时内使用布洛芬治疗大型 PDA，并未改变 36 周月经后年龄时的死亡风险或中重度 BPD 风险。BENEDUCTUS 试验也表明，对于极早产儿的 PDA，期待治疗在坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良或 36 周月经后年龄时的死亡方面，并不比早期布洛芬治疗差。

对乙酰氨基酚（acetaminophen）用于关闭动脉导管显示出一定潜力。一项 Cochrane 荟萃分析表明，对乙酰氨基酚关闭 PDA 的成功率高于安慰剂，且与布洛芬和吲哚美辛的效果无显著差异，同时对肾脏、肝脏和肺血管系统的不良反应较少。不过，此前研究并未探讨该干预措施对生存或无相关发病生存的潜在影响。而且，针对极早产儿诱导 PDA 关闭的剂量，其安全性也未得到充分评估。

研究方法

本研究为 TREOCAPA III 期试验，是一项随机、多中心、双盲、分层、安慰剂对照的优效性试验，在 14 个欧洲国家的 43 个 NICU 中开展，两组比例为 1:1。研究旨在评估对乙酰氨基酚预防性干预能否将无严重发病的生存率提高 10%，即从对照组的 50% 提高到治疗组的 60%，直至 36 周月经后年龄。

研究招募了胎龄在 23 - 28 周、出生后 12 小时内的早产儿，要求获得父母或法定授权同意。排除标准包括存在出生缺陷、先天性异常、双胎输血综合征、疑似肺发育不全、疑似肝损伤等多种情况。

随机化过程中，在检查纳入和排除标准后，为患者分配治疗编号，遵循盲法、1:1 随机化比例和分层标准（地点、胎龄组：23 - 26 周和 27 - 28 周），采用区组随机化方法，多胞胎婴儿独立随机化。数据管理遵循良好临床实践指南，通过电子病例记录表格录入中央网络平台 UPCET。

对乙酰氨基酚干预措施为：27 - 28 周胎龄组，出生后 12 小时内给予 20mg/kg 负荷剂量，随后 5 天内每 6 小时给予 7.5mg/kg；23 - 26 周胎龄组，给予 25mg/kg 负荷剂量，然后每 6 小时给予 10mg/kg，均静脉输注 15 分钟。药物由 Theradis Pharma 供应、存储和分发，试验参与者、护理人员、结果评估者和数据分析者均处于盲态。

研究计划在纳入和随机化后进行 3 次访视。第 1 次访视在出生后第 7 天，记录婴儿护理数据并进行心脏超声检查；第 2 次访视在第 28 天，回顾婴儿护理情况；第 3 次访视在 36 周月经后年龄或首次出院时，评估发病率，包括 BPD、脑损伤、坏死性小肠结肠炎和视网膜病变等。

主要终点为 36 周月经后年龄或首次出院时无严重发病的生存情况，严重发病包括严重 BPD（NIH 共识定义的 3 级）、Bell 分期 II 或 III 期的 NEC、Papile 分类的 III - IV 级脑室内出血（Intraventricular Hemorrhage，IVH）或囊性白质软化。次要终点包括早期肺出血婴儿数量、出生后第一周镇痛 / 镇静药物消耗等多个指标。

样本量计算采用成组序贯设计，共进行 3 次分析，包括 2 次中期分析和 1 次最终分析，依据 O’Brien - Fleming 边界控制 I 型错误率。为达到 0.8 的检验效能和 0.05 的双侧优效性检验 I 型错误率，需纳入 794 名患者以检测两组无严重发病生存率 10% 的差异。

研究结果

患者流程

研究共纳入 803 名患者，详细记录了从评估 eligibility（符合条件）、招募、随机化、分配到治疗组、未接受分配治疗的原因、退出情况，到最终纳入改良意向性分析的患者数量，整个流程清晰呈现了研究对象的流动情况，符合 CONSORT 推荐，便于评估研究的完整性和有效性。

基线特征

收集并展示了母亲和婴儿的基线特征。母亲的特征涵盖出生国家、年龄、社会经济和教育状况、既往生育次数等多个方面；婴儿的特征包括出生时的胎龄、体重、性别、APGAR 评分等。连续变量根据分布情况以均值和标准差或中位数和四分位数间距表示，分类变量以频率和百分比呈现。通过这些数据，可以了解研究对象的基本情况，为后续分析提供基础，且随机化使得两组基线特征差异不大，保证了研究的可比性。

主要结局分析

在 ITT 人群中，计算对乙酰氨基酚组和安慰剂组主要结局的绝对风险差异，并提供调整后的 95% 置信区间。由于随机化，基线特征差异不大，若出现意外不平衡，将进行校正并作为敏感性分析。同时报告风险比和置信区间，以更清晰地展示两组间的差异，帮助研究者和读者评估对乙酰氨基酚预防性干预对主要结局的影响。

次要结局分析

以表格形式呈现次要结局，包括分类结局的计数、百分比、绝对风险差异和 95% 置信区间，以及连续结局的均值、标准差和两组间估计差异的均值和 95% 置信区间。未进行正式调整或多重比较，若基线特征出现意外不平衡，将考虑校正，为进一步探究对乙酰氨基酚对早产儿其他方面的影响提供了数据支持。

亚组分析

对主要结局进行预先指定的探索性亚组分析，包括不同胎龄组（23 - 26 周、27 - 28 周）、性别（男性、女性），以及法国招募的占比超过 50% 的人群。还分别分析了 23 - 24 周及后续各孕周出生婴儿的主要结局，以及根据产前对乙酰氨基酚暴露情况进行分析，有助于了解不同亚组中对乙酰氨基酚干预效果的差异，为更精准的治疗提供依据。

敏感性分析

进行关于主要和次要结局的符合方案分析，同时使用改良的主要结局进行意向性分析，考虑了不同程度的 BPD、NEC、IVH、囊性白质软化和视网膜病变等情况。重复主要分析，考虑多胞胎中兄弟姐妹间的相关性，以及性别和胎龄的影响，并在可行时进行生存分析，通过多种敏感性分析方法，增强了研究结果的稳健性和可靠性。

安全性数据分析

报告从随机化到最后一次访视后 30 天内的所有严重不良事件（Serious Adverse Events，SAEs）、显著事件，以及从随机化到参与者最后一次访视的所有疾病相关事件（Disease - Related Events，DREs）。这些分析在意向性治疗人群中进行，以表格形式列出如血小板减少、肺出血等不良事件的发生情况，为评估对乙酰氨基酚的安全性提供了全面的数据。

研究结论和讨论

本研究旨在探究对乙酰氨基酚预防性治疗早产儿动脉导管未闭对 36 周月经后年龄无严重发病生存率的影响。研究结果无论如何，都将为新生儿科学界提供有价值的信息。若结果显示对乙酰氨基酚能提高无严重发病的生存率，将为早产儿 PDA 的治疗提供新的有效策略；若表明预防性使用对乙酰氨基酚会使结局恶化，或主要结局无差异，则需进一步分析原因。

若主要结局无差异，第 7 天动脉导管超声评估可能有助于解释。这可能意味着对乙酰氨基酚促进动脉导管关闭无效，或者即使动脉导管更频繁关闭，但对结局无改善，即早期关闭动脉导管并无实际意义。

在研究过程中，还开展了多项进一步的子研究。如比较两组在第 28 天的微生物群，探讨对乙酰氨基酚对肠道微生物群的影响；分析不同医疗实践与 PDA 之间的相互作用；确定与 36 周月经后年龄无严重发病生存相关的平均和舒张压最小值。不过，由于脐带血样本数量不足，遗传多态性的辅助研究未能开展。

该研究严格遵循赫尔辛基宣言原则和 14 个欧洲参与国家的立法，研究方案经欧洲层面和各国相关部门批准。数据安全监测委员会（Data Safety Monitoring Board，DSMB）和试验指导委员会共同监督试验进程，确保试验的科学性和安全性。

总的来说，TREOCAPA III 期试验为早产儿动脉导管未闭的预防性治疗提供了全面、深入的研究。其研究设计严谨，方法科学，涵盖了从患者招募、干预措施实施到结局评估的各个环节。通过多种分析方法，对主要和次要结局进行了细致的研究，同时关注了安全性问题和不同亚组的差异。研究结果将为新生儿科医生在 PDA 管理方面提供重要的参考依据，有助于推动新生儿医学领域在早产儿治疗方面的发展，改善早产儿的生存状况和长期预后。