利用血浆炎症标志物训练机器学习分类器预测精神分裂症抗精神病药物反应性的前沿研究

为解决精神分裂症个性化治疗难题，新加坡心理健康研究所的研究人员开展基于血浆炎症标志物和机器学习预测抗精神病药物反应的研究。结果显示模型有一定预测能力。该研究为精准治疗提供方向，值得科研读者一读。

　　

新加坡心理健康研究所（North Region, Institute of Mental Health）的研究人员 Jie Yin Yee 等人在《Translational Psychiatry》期刊上发表了题为 “Predicting antipsychotic responsiveness using a machine learning classifier trained on plasma levels of inflammatory markers in schizophrenia” 的论文。这篇论文在精神分裂症治疗领域意义重大，为更精准地预测抗精神病药物疗效、实现个性化治疗提供了新的思路和方法，有望改善精神分裂症患者的治疗现状。

一、研究概述

该研究运用机器学习技术，基于血浆中炎症标志物水平构建预测模型，对精神分裂症患者的抗精神病药物反应进行分类，旨在加深对精神分裂症亚型的理解，推动个性化治疗策略的发展。

二、研究背景

精神分裂症是一种异质性很强的精神疾病，其临床表现、病程以及治疗效果在个体间差异巨大。当前，虽然有多种典型和非典型抗精神病药物，但除了氯氮平对难治性精神分裂症有一定疗效外，其他药物疗效差异尚无定论。而且，治疗指南通常要求患者在经历两次抗精神病药物治疗失败后才符合使用氯氮平的标准，但对于氯氮平治疗效果不佳的患者，有效的干预措施十分有限，可能存在 “超耐药” 的精神分裂症形式。

传统的精神分裂症分类方式，如依据症状群划分，难以满足临床个性化治疗和准确预后的需求。随着研究的深入，免疫失调在精神分裂症中的作用逐渐受到关注。越来越多证据表明，精神分裂症患者在血液、脑脊液和中枢神经系统中存在免疫异常，包括免疫细胞数量、炎症标志物和抗体水平的改变。这为寻找新的生物标志物提供了方向，有望通过这些标志物来预测治疗反应或耐药性，从而实现更个性化、有效的治疗。

由于精神分裂症的复杂性和异质性，在寻找生物标志物之前对患者进行亚型分类是一种更合理的策略。机器学习技术凭借其强大的数据处理能力，能够从高维、异质的生物数据中筛选出相关模式和关联，在精神分裂症研究中展现出独特优势，已被用于基于神经影像学数据、临床信息和生物标志物来预测临床进展、区分患者和健康个体等。基于此，本研究尝试利用机器学习技术，基于血液中炎症标志物的测量数据，训练模型对精神分裂症患者进行药物反应亚型分类。

三、研究方法

1. 研究对象：该研究在新加坡心理健康研究所开展，招募了年龄在 21 - 80 岁的精神分裂症患者，将其分为抗精神病药物有效组（Antipsychotic-responsive，ARE）、氯氮平有效组（Clozapine-responsive，CRE）和氯氮平耐药组（Clozapine-resistant，CRT），同时纳入了一组健康对照组（Healthy Control，HCL）。研究人员通过《精神疾病诊断与统计手册（第 5 版）》的结构化临床访谈（Structured Clinical Interview for DSM-5，SCID-5）确诊精神分裂症，并使用临床总体印象 - 精神分裂症量表（Clinical Global Impression – Schizophrenia scale，CGI-SCH）评估症状严重程度。此外，还收集了参与者的社会人口学数据、人体测量数据和用药信息等。该研究获得了相关伦理委员会的批准，并取得了所有参与者的书面知情同意。
2. 样本采集与检测：采集所有参与者的静脉血，离心分离血浆后，储存于 - 80°C。采用 Olink Target 96 炎症检测板（Olink Target 96 Inflammation Panel）检测血浆中的炎症标志物，利用邻近延伸分析技术（Proximity Extension Assay technology），通过抗体对与独特的寡核苷酸结合，经 PCR 定量检测蛋白质表达水平，原始数据经过多次转换后得到标准化的蛋白质表达值。
3. 数据处理与模型训练：对于缺失值，采用均值插补法处理；同时使用 Olink 推荐的程序进行批次效应校正。研究人员将样本标签重新整理，进行三组学习任务，分别构建三个模型。模型 1 用于区分健康对照组和精神分裂症患者；模型 2 用于从精神分裂症患者中区分出抗精神病药物有效者和治疗耐药者；模型 3 用于区分氯氮平有效者和氯氮平耐药者。

研究选用支持向量机（Support Vector Machine，SVM）进行模型训练，采用递归特征消除（Recursive Feature Elimination，RFE）方法选择重要特征，并通过五折网格搜索交叉验证（five-fold Grid Search cross-validation，GridSearchCV）调整模型参数，以减少过拟合和缓解数据不平衡问题。使用 SHapely Additive exPlanations（SHAP）分析解释模型并识别具有判别力的蛋白质。所有机器学习任务均在 Python 环境中，使用 scikit-learn（版本 1.1.2）完成。
4. 统计分析：运用两样本 t 检验评估蛋白质表达的统计学意义，并使用 Benjamini-Hochberg 程序进行多重检验校正；对于年龄和 BMI 等非正态分布数据，采用 Kruskal-Wallis H 检验；对于性别、吸烟状态和种族等分类变量，采用卡方检验。

四、研究结果

1. 临床特征：研究共纳入 49 名健康对照者、49 名 ARE 患者、68 名 CRE 患者和 29 名 CRT 患者。不同组间 BMI 和年龄差异显著，ARE 组 BMI 最高，CRT 组年龄最大。CRT 组在临床评估中症状最为严重，而四组在性别和种族方面无显著差异。
2. 预测模型性能：从受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic，ROC）来看，模型 1 区分健康对照组和精神分裂症患者的 ROC 曲线下面积（Area Under Curve，AUC）为 0.74；模型 2 区分抗精神病药物有效者和治疗耐药者的 AUC 为 0.88；模型 3 区分氯氮平有效者和氯氮平耐药者的 AUC 为 0.78。这表明模型在各自的分类任务上都有一定的准确性，但模型 3 的性能可能受样本量较小的影响。
3. 蛋白质表达谱：经缺失值插补后，共分析了 75 种蛋白质。比较健康对照组和精神分裂症患者（ARE、CRE 和 CRT 组总和），发现 30 种蛋白质表达水平存在显著差异。其中，CST5、DNER、SCF 和 TWEAK 等在精神分裂症患者中表达下调，而 CCL19、CCL3、CD5 等多种蛋白质表达上调，这些差异蛋白大多与免疫调节、炎症和细胞信号传导功能相关。

对比抗精神病药物有效组和治疗耐药组，有 5 种蛋白质（CCL25、CD5、CST5、MMP10 和 TNFRSF9）存在显著差异，CCL25 是抗精神病药物有效性的独特标志物。然而，在氯氮平有效组和氯氮平耐药组之间，未发现有显著差异的蛋白质标记物。

五、研究结论与讨论

1. 模型预测的意义与挑战：本研究构建的模型在预测精神分裂症患者对不同抗精神病药物的反应方面取得了一定成果，但所有模型仍需在临床环境中进行外部验证和实际应用测试。从研究到临床应用的转化过程中，还需解决数据标准化和与电子健康记录整合等问题。未来，整合更多生物数据进行综合分析，有助于提高模型性能，更深入地理解精神疾病的遗传基础，为开发更精准有效的治疗方案提供依据。
2. 炎症标志物的作用：研究发现多种与炎症相关的蛋白质在精神分裂症患者和健康个体之间存在差异表达，这进一步支持了免疫失调在精神分裂症病理生理过程中起重要作用的观点。这些炎症标志物参与了多条信号通路，如 Jak-STAT、NF-κB 等，它们的异常表达可能导致神经炎症和神经元功能障碍。虽然目前对一些炎症标志物与抗精神病药物反应的关系研究有限，但深入探究这些标志物的作用，有望为精神分裂症的辅助治疗开辟新途径，例如开发针对性的抗炎治疗方法。
3. 机器学习的价值：机器学习方法，如本研究中使用的支持向量机，相比传统统计方法具有独特优势。它能够同时处理多个特征，捕捉特征之间复杂的关系，发现传统统计测试可能忽略的微妙信号。结合可解释人工智能方法 SHAP，还能提高模型的可解释性，有助于筛选生物标志物。尽管在本研究中，受样本和特征数量限制，集成学习等方法不太适用，但 SVM 在本研究场景下表现出了良好的性能。
4. 研究的优势与局限：本研究的优势在于样本来自单一的三级医疗机构，有助于获取特征明确的临床样本，减少数据和样本收集过程中的异质性；采用血浆蛋白质检测，能够进行高通量分析，同时检测多种蛋白质。然而，研究也存在局限性，如使用的炎症检测板并非专门针对精神疾病设计；未纳入未使用过药物的患者群体，无法研究药物暴露对周围免疫谱的影响；缺乏纵向评估，难以了解药物亚型间免疫谱的一致性以及感染因素、药物或治疗方案变化的影响。

总体而言，该研究展示了利用机器学习技术基于血液炎症生物标志物预测精神分裂症药物反应亚型的可行性。虽然存在一些局限性，但研究结果为进一步探索精神分裂症的病理机制和个性化治疗提供了有价值的参考，也为未来在该领域的研究指明了方向。随着技术的不断发展和研究的深入，有望开发出更精准、有效的预测工具和治疗策略，改善精神分裂症患者的治疗结局和生活质量。