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为解决 TACE 难治或不适合的中期肝细胞癌治疗问题，大阪市立综合医院的研究人员开展阿替利珠单抗和贝伐单抗联合 TAE 或 TACE 治疗的研究，发现患者可达完全缓解。该研究为肝癌治疗提供新思路，值得科研读者一读。
日本大阪市立综合医院（Department of Hepatology, Osaka City General Hospital）的研究人员 Koji Rinka 等人在《Journal of Medical Case Reports》期刊上发表了题为 “Three effective cases of transcatheter arterial embolization after atezolizumab and bevacizumab treatment for hepatocellular carcinoma: a case report” 的论文。这篇论文在肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）治疗领域意义重大，为那些传统经导管动脉化疗栓塞（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）效果不佳的患者，提供了全新的治疗思路和方案参考。
论文摘要指出，巴塞罗那临床肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer staging system，BCLC）依据肿瘤特征、肝功能和东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS）对肝细胞癌进行分类，将其分为五个阶段。近年来，中期肝细胞癌的治疗方案不断演进，TACE 虽仍是中期（B 期）肝细胞癌的标准治疗手段，但 “TACE 不适合” 和 “TACE 难治” 的肿瘤概念逐渐出现。文中描述了三名日本肝细胞癌患者，在接受阿替利珠单抗（atezolizumab）和贝伐单抗（bevacizumab）联合治疗后，再进行经导管动脉栓塞（Transcatheter Arterial Embolization，TAE）或 TACE，且均达到了基于改良实体瘤疗效评价标准（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST）的完全缓解（Complete Response，CR）。这表明，对于 TACE 难治或 TACE 不适合的中期肝细胞癌患者，阿替利珠单抗和贝伐单抗联合治疗后再进行 TAE 或 TACE 可能是一种有效的治疗策略。
研究背景
在肝癌治疗领域，中期肝细胞癌的治疗一直是个难题。近年来，中期肝细胞癌的治疗选择不断变化，TACE 作为标准治疗方法，却面临着诸多挑战。“TACE 不适合” 和 “TACE 难治” 肿瘤概念的提出，打破了以往的治疗认知。所谓 “TACE 不适合” 肿瘤，具有多种特征，比如肿瘤对 TACE 不太可能产生反应，像融合多结节型、巨大或浸润型等；或者容易出现 TACE 治疗失败，不符合 “up - to - 7 标准”（即肿瘤数量和所有肿瘤总直径之和≤7）；还有可能在 TACE 治疗后导致患者肝功能恶化至 Child - Pugh B 或 C 级。而 “TACE 难治” 则是指即使进行两次 TACE 治疗，肝内病灶仍难以控制，肿瘤标志物水平不下降甚至持续上升，提示可能存在血管侵犯或远处转移。
随着医学研究的深入，分子靶向药物和免疫疗法的联合治疗逐渐兴起。多种治疗药物相继获批，像分子靶向药物索拉非尼（sorafenib）和乐伐替尼（lenvatinib），它们在肝癌治疗中发挥着重要作用。乐伐替尼对一些 TACE 难治的肿瘤类型，如多结节型、有结节外生长的单结节型和低分化型等，展现出了一定疗效。同时，免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）抑制剂贝伐单抗的联合（Atez/Bev），已成为晚期肝癌的一线治疗方案。此外，还有 Atez/Bev 治愈（Atezolizumab and bevacizumab curative，ABC）转换疗法，即先使用 Atez/Bev 治疗，再结合手术、射频消融（Radiofrequency Ablation，RFA）或 TACE，有望实现无癌或无药状态。基于这些背景，研究人员开展了此次研究，旨在探索针对 TACE 难治或不适合的中期肝细胞癌的更有效治疗方法。
研究方法
研究人员选取了三名肝细胞癌患者，通过详细记录患者的临床病程、进行动态计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）、检测肿瘤标志物（如甲胎蛋白 alpha - fetoprotein，AFP；异常凝血酶原 des - γ - carboxy prothrombin，DCP）以及进行肝活检等手段，全面评估患者的病情变化和治疗效果。在治疗过程中，根据患者的具体情况，合理调整阿替利珠单抗和贝伐单抗的使用，以及选择 TAE 或 TACE 进行后续治疗，并持续监测患者的肝功能和各项指标。
研究结果
- 病例 1：一名 65 岁日本男性，因上腹部疼痛就医，CT 检查发现肝脏右叶有直径约 11cm 的肿瘤，确诊为肝细胞癌，且该肿瘤因体积过大不适合手术切除，属于 BCLC B 期且 TACE 不适合的肿瘤。患者开始接受阿替利珠单抗（1200mg）和贝伐单抗（15mg/kg）联合治疗，但两个疗程后因 3 级肝损伤中断治疗。肝活检虽发现门静脉和小叶区域有轻度淋巴细胞浸润，但未明确病因。待患者肝功能逐渐改善后，考虑到肿瘤较大，为减少不良事件，进行了单纯 TAE 治疗。治疗后发现，肿瘤血管减少，虽然肿瘤大小起初未变，但 1 年后根据 mRECIST 标准，肿瘤达到完全缓解，且肝功能保持稳定。
- 病例 2：82 岁日本女性，因腹部超声发现肝脏肿瘤入院，她并无明显症状。动态 CT 检测到肝脏左叶有直径约 5cm 的肿瘤，同时在肝脏 4 段和 8 段还有较小肿瘤。这些肿瘤在 FDG - PET 检查中呈阳性，且患者 AFP 和 DCP 水平升高，被诊断为 BCLC B 期且 TACE 不适合的肝癌。患者接受一个疗程的阿替利珠单抗和贝伐单抗联合治疗后，因 3 级蛋白尿中断贝伐单抗治疗。之后进行了一个疗程的阿替利珠单抗单药治疗，然后实施单纯 TAE。腹部血管造影显示仅左叶肝癌在肝动脉造影早期有强化，于是对左叶肝癌进行 TAE 以防止出血。经过 12 个疗程的治疗，根据 mRECIST 标准，肿瘤达到完全缓解，肝功能也保持稳定。
- 病例 3：83 岁日本男性，17 年前因乙肝相关肝细胞癌接受过 RFA 治疗，但之后出现多次肝内复发，接受过多次手术和 TACE 治疗。此次动态 CT 检测到肝脏 2、4、8 段有直径约 1.2cm 的肿瘤，被诊断为 TACE 难治的 BCLC B 期肝癌。患者接受阿替利珠单抗和贝伐单抗联合治疗 12 个疗程后，2 段和 8 段肿瘤缩小，但 4 段肿瘤增大且仍有动脉期强化。由于出现 3 级蛋白尿，贝伐单抗治疗中断，并在 TACE 前 3 周停药。在进行 15 个疗程的联合治疗后，因腹部超声无法定位肿瘤而进行 TACE。血管造影发现肝脏 4 段和 7 段的肿瘤有强化，对这两个部位进行 TACE 治疗。4 个月后，根据 mRECIST 标准，肿瘤达到完全缓解，肝功能同样保持稳定。
研究结论与讨论
研究结果表明，对于 TACE 不适合或 TACE 难治的中期肝细胞癌患者，先采用阿替利珠单抗和贝伐单抗联合治疗，再进行 TAE 或 TACE，能够使患者达到完全缓解。这一治疗策略为这类患者带来了新的希望。从理论上讲，Atez/Bev 主要通过诱导肿瘤缩小发挥作用，而贝伐单抗对 VEGF 的抑制作用可能会增强 TACE 的效果，TACE 也可能通过释放癌症抗原提高阿替利珠单抗的疗效。此前也有研究显示，TACE 联合 Atez/Bev 治疗的总体缓解率较高，疾病控制率达 100%，1 年总生存率也较为可观。在本次研究的三个病例中，虽然 Atez/Bev 治疗出现了一些副作用，但添加 TAE 或 TACE 后并未出现额外的不良事件。
不过，该研究也存在一定的局限性，样本量仅为三个病例，这使得研究结果的普遍性受到限制，还需要更大规模的研究来进一步证实这一治疗策略的有效性和安全性。目前，日本已启动一项 III 期 IMPACT 试验，对比接受 Atez/Bev 联合治愈转换或按需 TACE 与 Atez/Bev 单药治疗的效果，这将为该领域的研究提供更多有力的证据。
这项研究为肝细胞癌的治疗开辟了新的方向，为那些 TACE 治疗效果不佳的患者提供了新的治疗选择，虽然还需要更多研究来完善，但无疑给肝癌治疗领域注入了新的活力，有望在未来帮助更多的患者战胜疾病。
