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为解决儿科神经系统疾病诊断难题，印度阿姆拉瓦蒂相关研究人员开展了针对关节挛缩症、自闭症等疾病的基因组探索研究。他们发现 EIF2B2 的致病性等结果，对深入了解这类疾病意义重大，值得科研读者一读。
印度阿姆拉瓦蒂潘贾布拉奥?德什穆克医学院儿科（Dr Panjabrao Deshmukh Medical College Amravati）和生命关怀医院（Life Care Hospitals）的 Naresh Tayade 等研究人员，在《Journal of Medical Case Reports》期刊上发表了题为 “Genomic exploration of pediatric neurological disorders: a case series” 的论文。这篇论文对于儿科神经系统疾病的研究具有重要意义，为深入了解这类疾病的发病机制、诊断和治疗提供了新的视角和思路。
摘要解读
论文通过分析临床外显子组（exome，即基因组中全部外显子区域的集合），探究了 3 例印度儿科神经系统疾病病例，分别是关节挛缩症（8 岁患儿）、自闭症（18 个月患儿）和先天性双侧白内障（3 岁患儿）。研究使用经过基准测试的 CONVEX 流程筛选一致性变异，发现 EIF2B2 基因具有内在致病性。研究还将变异、基因和疾病相关性与抗精神病药恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，一种由抗精神病药物引起的严重不良反应）联系起来，发现其与病例表型相符。
研究背景
神经系统疾病较为常见，其中先天性 / 遗传性疾病的诊断和检测颇具难度。智力障碍（Intellectual disability，ID）、自闭症等相关疾病影响着全球 1 - 3% 的人口，每 12000 例活产婴儿中就有 1 例发病。尽管美国国立生物技术信息中心（NCBI）的 dbSNP 数据库经过验证，ClinVar 数据库也有大量可靠记录，但并非所有数据都经过全面审查。例如，许多已知致病基因的疾病，在实际诊断中仍难以明确病因。这是因为这些疾病具有异质性，与发育缺陷和功能障碍相关的各种突变未得到妥善审查和注释。过去十年，随着染色体断点定位、多组学整合、系统基因组学方法、基于全基因组阵列的拷贝数分析以及纳米串检测技术的发展，加上对分子诊断家系结构的深入研究，人们对疾病的诊断有了更好的理解。但在本研究中，研究人员仍试图在关节挛缩症、伴有全面发育迟缓（Global developmental delay，GDD）的双侧先天性白内障和自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorders，ASD）这三种神经系统疾病中识别致病突变。其中，自闭症是一种神经发育障碍，从幼儿早期开始显现并伴随终身，会导致患者认知、情感、社交和身体健康方面的缺陷，了解其遗传起源对未来诊断和治疗至关重要；关节挛缩症会引起多种关节挛缩，每 3000 例活产婴儿中就有 1 例患病，且其遗传多样性高，已发现与 400 个不同基因有关；先天性双侧白内障同样严重影响患儿健康，明确其病因对治疗意义重大。
研究方法
研究人员对 3 例患儿进行了详细的临床评估，包括采集病史（如产前情况、出生情况、既往疾病史、家族史等）、体格检查、实验室检查（如染色体核型分析、肌电图、神经传导研究、甲状腺功能检查、血常规、眼科检查等）以及影像学检查（如脑部磁共振成像 MRI、计算机断层扫描 CT）。之后，运用临床外显子组测序技术，分析患儿基因组中的外显子区域，寻找可能的致病突变。并使用经过基准测试的 CONVEX 流程筛选一致性变异，进一步确定变异与疾病的关联。
研究结果
- 病例 1（关节挛缩症患儿）：8 岁男性患儿，产前超声显示股骨和肱骨短，母亲孕期有严重孕吐。出生时伴有胎粪污染羊水、腿部交叉、肘部及双侧右腘绳肌和髂胫束挛缩。3 岁时接受挛缩手术，但 8 岁时仍无法独立行走或坐立。体格检查发现其有全面发育迟缓（GDD）、小头畸形（头围 50cm）、宽鼻、长趾、手指松弛、膝盖和肘部过度伸展等症状。实验室检查显示染色体核型、肌电图和神经传导研究均正常，脑部 MRI 显示白质减少。最终诊断为先天性关节挛缩症，可能由神经系统原因导致。外显子组测序分析发现，SMPD4 基因的 3 个变异（rs766318490、rs780446128、rs1391542283）与关节挛缩症相关，这些变异极为罕见，在非亚洲数据库中未被报道。
- 病例 2（自闭症患儿）：18 个月男性患儿，父母在其 18 个月时发现发育迟缓。目前能行走和奔跑，但无法说完整句子，只能说单词。临床检查显示小头畸形、肌张力亢进、认知障碍和明显语言发育迟缓。甲状腺和常规血液检查正常，脑部 MRI 正常。诊断为伴有小头畸形的复杂自闭症表型，可能由遗传因素引起。经过筛选，发现 4 个致病变异，分别位于染色体 11、14、3 和 5 上，涉及 ACTN3、ZFYVE26、DRD3、DNAH5 基因，这些基因与神经发育障碍相关。不过，根据最新 ClinVar 映射，这些变异被认为是良性的。进一步筛选出 2 个可能与自闭症相关的致病性变异（ACTN3），并对相关基因进行研究。
- 病例 3（先天性双侧白内障患儿）：3.5 岁男性患儿，母亲在孕早期有 2 - 3 天发热史。患儿早产，出生体重低（1.7kg），入住新生儿重症监护病房（NICU）8 天。1 岁时进行双侧白内障摘除手术，但未定期接受儿科医生或物理治疗师的随访。临床检查显示小头畸形、生长发育迟缓（Failure to thrive，FTT）、前囟小且额缝突出、运动发育正常但语言发育明显迟缓（只能发出咕咕声）。眼科检查发现双侧白内障（右侧更严重）伴眼内钙化，其他检查显示血常规、弓形虫、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒检测均正常，肝肾功能检查除碱性磷酸酶水平升高（567 U/L）外无异常，脑部 CT 显示大脑普遍萎缩，脑沟和脑池增宽，双侧脑室周围体积减小，额叶角代偿性扩大。诊断为全面发育迟缓伴双侧白内障，需排除遗传或代谢病因。
研究结论与讨论
研究通过外显子组研究，对印度儿科队列中的罕见神经系统疾病进行了探索，发现 EIF2B2 基因具有内在致病性，且抗精神病药恶性综合征可能导致脑损伤，这与病例表型相符。但研究存在一定局限性：一是未进行父母基因分型或家族外显子组分析，可能遗漏与疾病相关的候选生殖系突变；二是外显子组测序存在局限性，可能遗漏内含子变异，需要全基因组测序和功能研究进一步探索；三是样本量较小，研究结果可能不适用于其他种族或人群；四是临床外显子组检测面板可能无法覆盖所有关键基因或区域，变异分类复杂且主观，同时还可能忽略调控区域和非编码变异，变异识别方法也可能出现假阳性或假阴性；五是仅依靠 ClinVar 评估变异存在局限性，预测方法可能无法准确反映体内生物学意义。尽管如此，本研究仍具有重要意义，它为印度人群中罕见神经系统疾病的遗传研究奠定了基础，有助于推动未来针对这些疾病的诊断和治疗方法的改进，为受这些疾病困扰的患者带来新的希望。
