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为解决 FH 诊断及防治问题，孟加拉班加班杜?谢赫?穆吉布医学院医院研究人员，分析 13 岁女孩 FH 病例。结果发现其有罕见症状，明确诊断要点。这对早期诊断、治疗 FH，降低心血管疾病负担意义重大，值得科研读者一读。
孟加拉女孩病例揭示家族性高胆固醇血症的罕见表现与诊疗要点
孟加拉国班加班杜?谢赫?穆吉布医学院医院（Bangabandhu Sheikh Mujib Medical College Hospital）的 Anjuman Ara Rahman 等人，在《Journal of Medical Case Reports》期刊上发表了题为 “Rheumatoid-like hand deformities and aortic valve disease in a 13-year-old girl with homozygous familial hypercholesterolemia: a case report” 的论文。这篇论文聚焦于家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia，FH）这一医学领域，通过对一个特殊病例的详细分析，为 FH 的早期诊断、治疗及研究提供了宝贵的临床依据，对心血管疾病防治和遗传医学研究有着重要意义。
一、摘要解读
该论文呈现了一个 13 岁孟加拉女孩患家族性高胆固醇血症的病例。家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传病，主要特征为血清低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高、肌腱黄色瘤（tendon xanthoma）以及动脉粥样硬化性心脏病风险增加。本病例中的女孩不仅出现了手部肌腱黄色瘤、肘部和膝部等多处皮肤黄色瘤，还患上了主动脉瓣疾病，同时双手有关节畸形，类似类风湿关节炎的症状。尽管因条件限制未进行基因检测，但结合其临床表现、家族病史和血脂检测结果，确诊为家族性高胆固醇血症。经过综合治疗，包括饮食和生活方式调整以及药物干预，女孩病情得到一定控制，同时其家人也接受了遗传咨询并安排了定期随访。这一病例表明，在基因检测受限的情况下，识别重要体征对于诊断和管理家族性高胆固醇血症至关重要，并且该疾病与手部关节畸形和主动脉瓣疾病的共存为临床诊断和治疗提供了关键线索。
二、研究背景
家族性高胆固醇血症是一种遗传性血脂异常疾病，主要特点是血浆胆固醇和低密度脂蛋白水平升高，这大大增加了早发性心血管疾病的风险。据对 1100 万 FH 患者的荟萃分析，普通人群中 FH 的患病率为 0.32%（即每 313 人中有 1 人患病）。然而，全球仅有 9% 的国家记录了 FH 的患病率数据，这显示出对该疾病的认知和报告严重不足。
导致家族性高胆固醇血症的原因主要有三种不同的基因异常，包括低密度脂蛋白受体基因（LDL receptor gene）、载脂蛋白 B（APOB）和前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的突变。其中，大多数 FH 病例是由低密度脂蛋白受体基因突变引起，进而导致 LDL 水平升高和早发性动脉粥样硬化。
家族性高胆固醇血症有纯合子（homozygous，HoFH）和杂合子（heterozygous，HeFH）两种类型。根据美国心脏协会指南，当 LDL-C 水平超过 400mg/dL（10mmol/L），且父母一方或双方患有家族性高胆固醇血症并经基因检测确诊时，可诊断为纯合子高胆固醇血症。这类患者早发性动脉粥样硬化的临床特征更为明显，发病也更早。而杂合子高胆固醇血症是由 LDL-C 水平轻度升高（160mg/dL - 190mg/dL），且一级亲属中有 FH 或早发性冠状动脉疾病，同时基因检测呈阳性来诊断。
尽管有不少关于 FH 的研究和病例报告，但在孟加拉国，由于检查设施和基因检测中心有限，FH 常常难以被及时诊断，且缺乏对这些病例的全面记录，进一步加重了疾病负担。本病例不仅记录了孟加拉国的一个 FH 病例，更强调了在无法进行基因检测时，通过识别体征诊断 FH 的重要性。
三、研究方法
研究人员对该 13 岁女孩进行了全面的临床检查，包括详细的身体检查、家族病史询问以及一系列实验室检查。身体检查涵盖了对皮肤、眼睛、关节和心血管系统的观察；家族病史方面，了解其直系亲属的疾病情况；实验室检查则包括血常规、心电图（Electrocardiogram，ECG）、超声心动图以及血脂检测等项目。通过这些检查，收集了女孩的各项临床数据，并依据荷兰脂质临床网络（Dutch Lipid Clinic Network，DLCN）标准进行综合评估，以明确诊断。由于条件限制，未能对女孩进行 LDLR、PCSK9 和 apoB100 等特定基因标记的检测，也无法测量其母亲和兄弟姐妹的胆固醇水平，诊断主要基于临床症状、病史和血脂检测结果。
四、研究结果
4.1 临床症状
女孩手部有多发性肌腱黄色瘤，导致近端指间关节（Proximal interphalangeal，PIP）屈曲畸形和远端指间关节（Distal interphalangeal，DIP）过伸，形似类风湿关节炎的天鹅颈畸形，但无关节炎症迹象。同时，肘部、膝部和臀部有多处皮肤黄色瘤，表现为边界清晰、黄褐色、表面隆起结节状的斑块，触诊质地柔软有弹性，且无不适症状。眼睛出现角膜弓（corneal arcus）和眼睑周围的睑黄瘤（xanthelasma palpebrarum），眼底检查发现双眼有视网膜脂血症（lipemia retinalis）。心血管检查听到粗糙的收缩期杂音，超声心动图证实为主动脉瓣狭窄。
4.2 家族病史
女孩有近亲结婚史和家族血脂异常病史。父亲血脂异常，血清胆固醇 515mg/dL，血清甘油三酯 121mg/dL，LDL 胆固醇 292mg/dL，HDL 胆固醇 47mg/dL；祖母有高血压和缺血性心脏病病史；6 岁的弟弟目前身体健康，但母亲和其他兄弟姐妹未进行血脂筛查。
4.3 实验室检查
女孩有轻度小细胞低色素性贫血，血红蛋白 10gm/dL。心电图显示左心室肥厚，超声心动图显示中度主动脉瓣狭窄和 1 级主动脉瓣反流。多次检测血脂，治疗前 LDL 胆固醇水平高达 950mg/dl，甘油三酯水平正常。排除了肾病综合征、甲状腺功能减退和药物等导致高胆固醇血症的继发原因。
4.4 诊断结果
根据 DLCN 标准，女孩得分 21 分（超过 8 分即可确诊），确诊为家族性高胆固醇血症。其幼年出现黄色瘤、父亲高胆固醇血症、早发性动脉粥样硬化和间擦部位黄色瘤等表现，均符合纯合子型家族性高胆固醇血症的特征。
五、研究结论与讨论
本病例中，女孩呈现出家族性高胆固醇血症的罕见表现，如类风湿样手部畸形，尽管未进行基因检测，但综合各项临床特征，高度怀疑为纯合子家族性高胆固醇血症。早发性心血管疾病症状、阳性家族史以及广泛分布的黄色瘤，再加上极高的 LDL 胆固醇水平，都是支持这一诊断的重要依据。
手部畸形类似类风湿关节炎这一特征在 FH 患者中并不常见，容易造成诊断困惑，这就要求临床医生在面对此类不典型症状，尤其是有家族病史和早发性心血管疾病的患者时，要高度警惕家族性高胆固醇血症的可能。
女孩身上广泛且进展性分布的黄色瘤，突出了遗传易感性在疾病发展中的重要作用。肌腱黄色瘤在临床实践中并不常见，但却是家族性高胆固醇血症的特征性表现，且在纯合子和杂合子 FH 患者中的出现时间有所不同。纯合子 FH 患者的肌腱黄色瘤往往在儿童时期，尤其是 10 岁以下就会出现，而杂合子 FH 患者若未治疗则发病较晚。在家族性高胆固醇血症患者中，黄色瘤的出现使心血管疾病风险增加三倍，这表明两者可能存在共同的病理生理机制，如胆固醇在组织中的积累，同时也是皮肤和肌腱黄色瘤、冠状动脉疾病以及主动脉瓣疾病的发病原因。
女孩在相对早期就出现了睑黄瘤，据日本研究，约 9% 的杂合子家族性高胆固醇血症患者会出现睑黄瘤。大规模队列研究显示，睑黄瘤与冠状动脉疾病、心脏病发作和过早死亡存在独立相关性。此外，早发性角膜弓和年轻时出现心血管疾病也是 FH 的关键诊断指标，在 DLCN 指南中，角膜弓在诊断标准中占 4 分。虽然高 LDL-C 水平与早发性角膜弓密切相关，但角膜弓与冠状动脉疾病之间的关系尚不明确。值得注意的是，女孩还出现了甘油三酯正常的视网膜脂血症，这与以往认为的视网膜脂血症常与高甘油三酯血症相关的认知有所不同。
女孩虽多年来一直有皮肤症状，但就诊和诊断较晚，这反映出孟加拉国偏远地区医疗意识不足和医疗服务的差距。这也再次强调了在像孟加拉国这样基因检测和级联筛查难以实施的发展中国家，识别身体体征对于怀疑家族性高胆固醇血症的重要性。尽管基因检测是诊断 FH 的金标准，但在实际情况中，通过体征识别进行诊断仍然是非常有价值的方法。早期发现 FH 并及时开始生活方式干预和药物治疗，对于预防因早发性动脉粥样硬化导致的危及生命的并发症至关重要。
综上所述，本研究通过这一特殊病例，为家族性高胆固醇血症的临床诊断和治疗提供了重要参考。临床医生应提高对该疾病不典型症状的认识，加强对有家族病史和相关体征患者的筛查，以便尽早干预，改善患者预后。未来，需要进一步加强对家族性高胆固醇血症的研究，特别是在发展中国家，提高疾病的诊断率和管理水平，降低心血管疾病的负担。
