可植入双药缓释系统通过STING激动剂与凋亡诱导剂序贯释放实现级联免疫治疗抑制术后肿瘤复发

针对术后肿瘤复发难题，中山大学团队开发了"三明治"结构双药缓释植入系统（MS-DF-MS），通过3D打印支架（含STING激动剂MSA-2）与电纺纤维（载凋亡诱导剂DOX）的序贯释放，首次发现MSA-2可诱导内质网应激介导的免疫原性凋亡，并通过微管解聚延长STING-IFNβ通路激活时间，在小鼠模型中实现持续免疫激活（CD8+ T细胞增加5倍）和90%复发抑制率。该研究为实体瘤术后治疗提供了新型联合免疫治疗方案。

　　

在肿瘤治疗领域，手术切除仍是实体瘤的主要治疗手段，但术后残留癌细胞导致的复发转移始终是临床难题。传统化疗药物如阿霉素（DOX）虽能诱导免疫原性凋亡，但单独使用效果有限；而新型STING激动剂MSA-2虽能激活干扰素基因刺激蛋白（STING）通路，但其作用时间短暂（仅维持24小时）。如何实现长效免疫激活成为突破术后复发瓶颈的关键。

中山大学的研究人员创新性地提出"级联免疫治疗"策略，开发出可植入双药缓释系统（MS-DF-MS）。该系统采用独特的"三明治"结构：外层为3D打印的明胶/海藻酸钠支架负载MSA-2，内层为聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）电纺纤维包裹DOX。通过材料降解动力学差异实现药物序贯释放——MSA-2优先释放激活STING通路，DOX缓释诱导凋亡并增强免疫应答。

研究采用三大关键技术：1）流变学优化的3D打印生物墨水（剪切稀化指数>1）；2）静电纺丝制备500nm直径纤维载体；3）多组学分析（RNA测序显示IFNβ上调426个基因）。通过构建小鼠B16F10黑色素瘤术后模型，结合流式细胞术（检测CD80⁺CD86⁺ DCs）、免疫荧光（显示CRT膜移位）和ELISA（IFNγ提升5倍）等多维度验证疗效。

表征与药物释放特性

扫描电镜显示支架具有10-60μm多孔结构，纤维平均直径500nm。在pH 6.5条件下，MSA-2的72小时累积释放量达85%，而DOX仅释放45%，证实序贯释放能力。

体外免疫激活机制

突破性发现MSA-2可同时触发两条凋亡通路：通过BAX激活经典凋亡，以及caspase 12（Casp12）介导的内质网应激（ERS）凋亡。Western blot显示MS-DF-MS处理组cleaved Casp12表达量较对照组提高8倍。

自我强化的免疫循环

肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs）激活Toll样受体（TLRs），促使核因子κB（NF-κB）依赖的微管解聚，抑制STING向溶酶体转运（共定位系数R_pearson从0.647降至0.289），延长信号通路持续时间。

体内抗肿瘤效果

植入10天后，实验组肿瘤坏死率达66.9%（对照组仅10.7%），Ki67⁺细胞减少80%。复发抑制效果显著优于游离药物组（P<0.0001），且可诱导免疫记忆——二次攻击时存活率100%。

该研究首次揭示STING激动剂与化疗药物的协同机制：MSA-2启动免疫应答，DOX增强抗原呈递，两者通过NF-κB/微管轴形成正反馈循环。这种"三明治"植入物为临床解决术后复发提供了可局部给药、长效激活的创新方案，尤其适用于乳腺癌、直肠癌等易残留病灶的肿瘤类型。研究提出的"级联免疫治疗"范式，为联合免疫治疗设计提供了新思路。