瑞舒伐他汀或成脓毒症相关性脑病血脑屏障损伤 “救星”

为探究瑞舒伐他汀对脓毒症相关性脑病（SAE）血脑屏障（BBB）的作用，研究发现其可改善 BBB 损伤，或为 SAE 治疗带来新希望。

　　脓毒症，这个听起来就有些可怕的病症，可不是简单的 “小麻烦”。它是身体对感染产生的异常全身性反应，严重时会引发多器官功能障碍，甚至危及生命。全球每年约有 4890 万人受其影响，多达 1100 万人因此失去生命 。在脓毒症 “肆虐” 的过程中，大脑这个人体的 “总指挥中心” 也常常受到牵连。脓毒症相关性脑病（SAE）就是在没有中枢神经系统（CNS）直接感染的情况下，中枢神经系统出现的功能障碍。超过 50% 的脓毒症患者会出现 SAE 的症状，病情严重时死亡率可高达 70%。SAE 会导致一系列神经功能受损，严重影响患者的日常生活，但目前其发病机制仍不明确，也缺乏有效的治疗策略。

血脑屏障（BBB）就像是大脑的 “忠诚卫士”，它能调节血液和脑组织之间的物质交换，维持中枢神经系统的内环境稳定。BBB 由血管内皮细胞、星形胶质细胞终足、紧密连接（TJ）蛋白等组成，这些成分共同协作，形成了一道坚固的防线。其中，紧密连接蛋白中的闭合蛋白（occludin）对维持 BBB 的完整性至关重要。然而，在脓毒症发生时，革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS）会引发一系列 “破坏行动”，导致细胞间紧密连接被破坏，occludin 等蛋白表达下调，BBB 通透性增加，有害物质趁机进入大脑，进而引发中枢神经系统功能障碍。

瑞舒伐他汀是一种常用的他汀类药物，主要用于降低血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，预防心血管疾病。近年来研究发现，它还具有抗炎、抗氧化等多种功能，甚至对 BBB 有保护作用。但瑞舒伐他汀在 SAE 中是否也能发挥类似的保护作用呢？这一问题尚不清楚。

为了弄清楚这个问题，成都大学附属医院第五人民医院等机构的研究人员展开了深入研究。研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展这项研究。在动物实验方面，利用盲肠结扎穿孔（CLP）法构建 SAE 小鼠模型，将小鼠分为假手术组（Sham）、假手术 + 瑞舒伐他汀组（Sham + Rosuvastatin）、CLP 组、CLP + 瑞舒伐他汀组（CLP + Rosuvastatin）。通过给予不同处理，观察瑞舒伐他汀对 SAE 小鼠的影响。在检测指标时，运用免疫组化技术观察 occludin 蛋白的表达情况；采用实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）和酶联免疫吸附试验（ELISA）分别检测相关炎症因子和蛋白的表达水平；通过 NaF 法评估 BBB 完整性，用异硫氰酸荧光素（FITC）- 葡聚糖法和跨内皮电阻（TEER）检测法测定内皮细胞通透性。在细胞实验中，使用人脑血管内皮细胞（HBMECs），用 LPS 刺激模拟炎症环境，研究瑞舒伐他汀对其的作用，并通过转染慢病毒干扰 Krüppel 样因子 2（KLF2）表达，探究 KLF2 在瑞舒伐他汀作用中的机制。

下面来看看具体的研究结果：

• 瑞舒伐他汀抑制脓毒症小鼠神经炎症：研究人员通过检测 IL-6、MCP-1 和 TNF-α 的 mRNA 和蛋白水平发现，与 Sham 组相比，CLP 组这些炎症因子水平显著升高，而 CLP + Rosuvastatin 组则明显降低。这表明瑞舒伐他汀能有效减轻 CLP 诱导的脓毒症小鼠神经炎症细胞因子的产生。
• 瑞舒伐他汀抑制脓毒症小鼠大脑皮质血管损伤：血管损伤与黏附分子水平升高有关。研究发现，与 Sham 组相比，CLP 组血管细胞黏附分子 - 1（VCAM-1）和 E - 选择素（E-selectin）的 mRNA 和蛋白表达显著增加，而在 CLP + Rosuvastatin 组中明显降低。这说明瑞舒伐他汀可通过抑制黏附分子表达，有效抑制 CLP 诱导的脓毒症小鼠大脑皮质血管损伤。
• 瑞舒伐他汀改善脓毒症小鼠血脑屏障破坏：研究结果显示，与 Sham 组相比，CLP 组 BBB 通透性显著增加，而 CLP + Rosuvastatin 组则明显降低。同时，Sham + Rosuvastatin 组 occludin 的 mRNA 和蛋白表达高于 Sham 组，CLP 组降低，CLP + Rosuvastatin 组显著恢复。这表明瑞舒伐他汀能通过维持紧密连接蛋白水平，降低脑通透性，有效减轻 CLP 诱导的 BBB 破坏。
• 瑞舒伐他汀减轻 LPS 刺激的 HBMECs 内皮细胞通透性：在体外实验中，用 LPS 刺激 HBMECs，发现瑞舒伐他汀能显著降低 LPS 诱导的内皮细胞通透性增加，同时提高 TEER 值。这说明瑞舒伐他汀可有效降低 LPS 刺激的 HBMECs 内皮细胞通透性。
• 瑞舒伐他汀维持 LPS 刺激的 HBMECs 中 occludin 水平：LPS 刺激后，HBMECs 中 occludin 的 mRNA 和蛋白水平显著下调，而瑞舒伐他汀处理后，其表达明显改善，高浓度瑞舒伐他汀几乎可完全恢复 occludin 水平。这表明瑞舒伐他汀能提高 LPS 刺激的 HBMECs 中 occludin 水平。
• 瑞舒伐他汀恢复 LPS 刺激的 HBMECs 中 KLF2 表达：研究发现，LPS 处理后，HBMECs 中 KLF2 的 mRNA 和蛋白水平显著降低，瑞舒伐他汀处理后显著恢复。这说明瑞舒伐他汀可恢复 LPS 刺激的 HBMECs 中 KLF2 的表达。
• 瑞舒伐他汀对内皮细胞通透性的保护作用由 KLF2 介导：通过沉默 KLF2 表达发现，瑞舒伐他汀对 occludin 表达和内皮细胞通透性的改善作用几乎完全消失。这表明 KLF2 表达对瑞舒伐他汀改善内皮细胞通透性的作用至关重要。

综合研究结论和讨论部分，此次研究意义重大。瑞舒伐他汀可通过上调 KLF2，保护 occludin 介导的紧密连接，改善 SAE 过程中的 BBB 破坏。这一发现为瑞舒伐他汀在减轻 SAE 中 BBB 功能障碍方面的潜在治疗作用提供了有价值的见解。同时，也揭示了瑞舒伐他汀神经保护作用的机制，为治疗涉及 BBB 破坏的疾病（如 SAE）提供了新的治疗策略思路。不过，目前研究仅停留在动物和细胞实验阶段，未来还需要进一步开展临床研究，探究瑞舒伐他汀治疗 SAE 及其他炎症性脑病的长期疗效和安全性，让这一研究成果真正造福患者。