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为探究预处理方案在 PTCL 患者 alloHCT 中的作用，德国海德堡大学医院的研究人员开展中等剂量 TBI / 氟达拉滨预处理的研究，发现该方案安全性好、疗效佳。推荐科研读者阅读，助于深入了解 PTCL 治疗新方向。
德国海德堡大学医院内科 V 血液学、肿瘤学和风湿病学系（Internal Medicine V, Hematology, Oncology and Rheumatology, Heidelberg University Hospital）的 Isabelle Kr?mer 等人在《Bone Marrow Transplantation》期刊上发表了题为 “Intermediate-dose TBI/fludarabine conditioning for allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with peripheral T-cell lymphoma” 的论文。这篇论文在血液肿瘤治疗领域意义重大，尤其是为外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL，peripheral T-cell lymphoma）的异基因造血细胞移植（alloHCT，allogeneic hematopoietic cell transplantation ）治疗提供了关键的参考依据。
研究背景
alloHCT 是复发 / 难治性 PTCL 患者的有效治疗手段，然而，人们对其中预处理方案的作用却知之甚少。虽然有证据表明移植物抗淋巴瘤（GVL，graft-versus-lymphoma ）效应在清除淋巴瘤方面发挥着关键作用，但预处理方案在 PTCL 患者 alloHCT 成功结局中的贡献仍不明确。
分馏全身照射 8Gy 联合氟达拉滨（TBI8/Flu）的预处理方案，虽然在形式上被视为清髓性预处理，但实际上是一种降低强度的预处理方案，具有良好的安全性和有效性，在髓系恶性肿瘤和急性淋巴细胞白血病患者的 alloHCT 预处理中已得到广泛认可。鉴于放疗在 PTCL 治疗中已被证实的疗效，以及基于 TBI 的预处理在前体 T 细胞肿瘤治疗中的优势，研究团队自 2010 年 7 月起，将 TBI8/Flu 方案作为 PTCL 患者 alloHCT 的标准预处理方案，并展开了相关研究。
研究方法
- 研究设计与患者入选标准：该项回顾性单中心分析纳入了 2010 年至 2023 年间，在海德堡大学医院接受首次 alloHCT 治疗的成年 PTCL 患者，这些患者均接受了 TBI 和氟达拉滨预处理，供者为匹配或部分匹配的亲属或非亲属。未转化的皮肤 T 细胞淋巴瘤患者被排除在外。
- 预处理方案：TBI 分 4 次给予，每次 2Gy，在连续两天内每天照射 2 次，于移植前第 - 6 天至第 - 3 天开始。部分患者因合并症或体能状态限制，仅接受 3 次 TBI（即 6Gy）照射。氟达拉滨的给药剂量为每日 30mg/m2，在移植前第 - 6 天至第 - 3 天连续 4 天给药 。此外，所有接受非亲属供者移植的患者，均需接受兔抗胸腺细胞球蛋白（ATG，即 ATG Fresenius? 或 Grafalon?，10mg/kg 体重，在移植前第 - 3 天至第 - 1 天给药），之后采用基于钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）的标准移植物抗宿主病（GVHD，graft-versus-host disease ）预防措施和支持性治疗。若 TBI 在移植前第 - 3 天开始，则首次 ATG 剂量需分为两个 5mg/kg 的部分，其中第一个 5mg/kg 在移植前第 - 4 天给药，以避免在照射期间出现 ATG 毒性。自 2019 年起，所有接受女性匹配亲属供者移植物的患者也需接受 ATG 治疗。
- 终点指标：主要终点指标为无复发 / 进展生存期（PFS，progression-free survival），从 alloHCT 当天开始计算。次要终点指标包括总生存期（OS，overall survival）、GVHD 和无复发 / 进展生存期（GRFS，GVHD and relapse/progression-free survival）、复发 / 进展发生率（RI，incidence of relapse/progression ）、非复发死亡率（NRM，non-relapse mortality ）（包括非复发死亡原因）、急性和慢性 GVHD，以及预后因素分析。
- 数据收集与分析：研究人员从电子病历中提取患者的基线特征、治疗细节和结局数据。研究严格遵循《赫尔辛基宣言》进行，所有患者在接受 alloHCT 治疗前均签署了书面知情同意书，同意进行数据收集和科学评估。数据分析也获得了机构审查委员会的批准。在数据分析过程中，使用 Kaplan-Meier 乘积限估计法评估生存概率，使用对数秩检验比较生存曲线。采用累积发病率估计慢性 GVHD、NRM 和 RI，并在竞争风险框架下使用 Gray 检验进行比较。使用 GraphPad Prism 软件（9.0 版本）进行计算和绘图，数据截至 2024 年 4 月 4 日进行分析。
研究结果
- 患者基线特征：研究共纳入 47 例 PTCL 患者，移植时的中位年龄为 51 岁（20 - 66 岁），男性患者占 62%（29/47）。PTCL 的主要类型包括血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL，angioimmunoblastic T-cell lymphoma ）15 例（32%）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL，anaplastic large cell lymphoma ）12 例（26%）和外周 T 细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS，peripheral T-cell lymphoma not other specified ）9 例（19%），同时也纳入了部分肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTL，hepatosplenic T-cell Lymphoma ）患者（6 例，13%）和其他罕见类型患者（5 例，11%）。大多数患者（68%，32/47）在二线治疗时接受 alloHCT，近一半患者（47%，22/47）为原发性难治性疾病。在这 22 例原发性难治性患者中，仅 7 例（32%）通过挽救化疗在移植时转为化疗敏感状态，而 25 例复发患者中有 19 例（76%）在移植时达到化疗敏感状态（p = 0.0034，Fisher 精确检验）。若将病情稳定（SD，stable disease ）也视为疾病得到控制，则 22 例原发性难治性患者中有 13 例（59%）的病情得到了改善。总体而言，45%（21/47）的患者在移植时患有化疗耐药性疾病。尽管如此，几乎所有患者在接受 alloHCT 时体能状态良好，合并症负担较低。41 例患者（87%）达到了 8Gy 的 TBI 目标剂量，5 例患者仅接受了 6Gy 的照射，1 例难治性肠病相关 T 细胞淋巴瘤患者的剂量提升至 12Gy。
- 死亡率：在中位随访时间为 5.5 年（0.4 - 13.3 年）的情况下，共有 18 例患者死亡，其中 9 例死于 PTCL 进展，9 例死于 NRM。4 例 NRM 事件发生在 HCT 后的前 60 天内（非典型肺炎 3 例、移植物失败 1 例），3 例发生在 1 年之内（肺炎 2 例、GVHD 1 例），另外 2 例为晚期死亡（1 例在 9.3 年时死于心血管事件，1 例在 9.6 年时死于食管癌）。未观察到其他继发性恶性肿瘤。5 年时 NRM 的累积发生率为 15%（95% 置信区间 5 - 26%）。
- 疾病控制：共发生 11 例复发 / 进展事件，除 2 例（18%）外，其余均发生在移植后的前 6 个月内。这 2 例晚期复发均为非系统性复发，分别通过免疫调节联合维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）和手术成功挽救。5 年时复发发生率、PFS 和 OS 分别为 24%（95% 置信区间 12 - 36%）、61%（95% 置信区间 46 - 75%）和 65%（95% 置信区间 51 - 79%）。值得注意的是，6 例 HSTL 患者与 41 例其他诊断患者的结局并无显著差异。
- 急性毒性和植入：仅 7 例（15%）患者出现需要肠外营养支持的黏膜炎，中位持续时间为 9 天（6 - 17 天）。alloHCT 后的中位住院时间为 22 天（13 - 42 天），可作为总体急性毒性的替代指标。除 1 例接受 alloHCT 时患有活跃增殖性 HSTL 且发生原发性移植物失败的患者外，所有患者均实现了稳定的中性粒细胞植入，并在移植后第 30 天成为持久的完全造血供体嵌合体。
- 移植物抗宿主病和供者淋巴细胞输注：6 例（13%）患者发生 II - IV 级急性 GVHD，1 例（2%）患者发生 III - IV 级急性 GVHD。在 36 例有风险的患者中，18 例（50%）发生慢性 GVHD，但其中只有 2 例（6%）为重度慢性 GVHD。12 个月和 24 个月时慢性 GVHD 的累积发生率（将死亡和复发作为竞争风险）分别为 30%（95% 置信区间 17 - 43%）和 32%（19 - 45%）；5 年 GRFS 为 56%（95% 置信区间 41 - 71%）。2 例 HSTL 患者接受了供者淋巴细胞输注（DLI，donor lymphocyte infusions ），其中 1 例治疗无效，另 1 例预防性输注后出现短暂的轻度慢性 GVHD，但无需全身免疫抑制治疗。该患者在移植后 8 年的最后一次随访中，无疾病进展且未发生 GVHD。
- 慢性移植物抗宿主病和基线因素对结局的影响：慢性 GVHD 发生后未出现复发 / 进展事件。值得注意的是，12 例长期存活者（定义为存活时间超过 12 个月）中有 9 例（75%）在移植时处于完全缓解（CR，complete response ）状态，且从未发生慢性 GVHD；而 18 例移植时未达到 CR 且长期存活的患者中，只有 6 例（33%）未发生慢性 GVHD（p = 0.06，Fisher 精确检验）。生存情况与 alloHCT 时的疾病状态相关，处于 CR、部分缓解（PR，partial response ）、SD 和疾病进展（PD，progressive disease ）的患者，5 年 PFS 率分别为 92%（95% 置信区间 78 - 100%）、68%（95% 置信区间 43 - 94%）、57%（95% 置信区间 20 - 94%）和 26%（95% 置信区间 2 - 50%）（趋势对数秩检验 p = 0.0008）；5 年 OS 率分别为 92%（95% 置信区间 78 - 100%）、68%（95% 置信区间 43 - 94%）、71%（95% 置信区间 38 - 100%）和 30%（95% 置信区间 4 - 56%）（趋势对数秩检验 p = 0.0049）。由于 PR 和 SD 组的结局相似，将它们合并后与 CR 组进行对数秩检验，结果表明 PR/SD 与较差的 PFS 和 OS 相关。然而，与 PD 组相比，PR/SD 组的生存结局明显更好。除 alloHCT 时的疾病状态外，原发性难治性疾病也倾向于与较差的 PFS 相关。通过单变量对数秩比较，未发现其他对 PFS 和 OS 有显著预测作用的因素。
研究结论与讨论
这是第一项专门针对 PTCL 患者中 TBI / 氟达拉滨预处理方案的可行性、安全性和有效性展开的研究。使用中等剂量 TBI / 氟达拉滨预处理方案具有理论优势，一方面，放疗作为一种替代治疗方式，对化疗耐药的 PTCL 患者具有一定疗效；另一方面，该方案安全性良好。研究中观察到的 2 年 NRM 率为 15%，不仅与急性白血病患者（大多为低风险患者）的 NRM 发生率相符，而且优于近期 PTCL 患者 alloHCT 研究中报道的 NRM 率，从而使该方案的 PFS 更具优势。
慢性 GVHD 与 PTCL 长期疾病控制之间的关系也得到了深入探讨。虽然慢性 GVHD 发生后未出现复发 / 进展事件，但在未发生慢性 GVHD 的患者中，移植后 6 个月以上疾病复发的情况也较少见。不过，对于移植时未达到 CR 的患者，长期无病生存似乎与慢性 GVHD 的发生有关，这表明 GVL 在 PTCL 的长期控制中起着关键作用，也进一步支持了 GVL 在 PTCL 治疗中的概念。
此外，研究还发现，即使是疾病处于进展期的患者，接受 alloHCT 后也有一定比例（25 - 30%）实现了长期缓解，这意味着 alloHCT 为那些处于绝境的患者带来了治愈的希望，前提是患者符合移植条件。同时，研究中也观察到，移植时疾病的化疗耐药状态对预后仍有不利影响，而年龄和体能状态等常见风险因素在本研究中未显示出显著影响，这可能与样本量较小有关。新的发现是，原发性难治性患者的 PFS 在数值上较差，这与之前日本的一项研究结果相反，但与 AATT 试验的最新更新结果相符。
该研究也存在一定的局限性，如单中心回顾性设计、主要基于 CT 成像而非 PET 进行疗效评估，以及研究对象相对年轻、体能状态较好等。然而，该研究也有其优势，单中心研究能够确保数据质量，尤其是在移植前评估方面；并且在相对现代的时期采用了统一的治疗方案，使得研究数据更易于应用于当前的治疗实践。
总的来说，这项研究首次证实中等剂量 TBI / 氟达拉滨预处理方案可成功应用于 PTCL 的 alloHCT，具有良好的毒性 / 疗效比，有望带来较好的生存结局。未来需要通过前瞻性试验进一步验证这一概念。同时，研究数据也为 GVL 作为 PTCL 长期疾病控制 / 治愈的主要驱动力提供了间接证据，这对于那些接受 alloHCT 时疾病处于暂时控制状态（如 PR 或 SD）的患者尤为重要，能够在一定程度上改善原发性诱导难治性患者的不良预后。
