综述：比较肿瘤学在行动：免疫疗法开发的案例研究

本综述系统阐述了比较肿瘤学在免疫疗法开发中的独特价值，通过四个典型案例（HER2/neu靶向李斯特菌疫苗、CD200AR-L疗法、M032溶瘤疱疹病毒和VSV-IFNβ-NIS溶瘤病毒）展示了宠物犬自发肿瘤模型如何克服啮齿类模型的局限性。研究强调了完整免疫系统与肿瘤微环境（TME）的相互作用对免疫检查点抑制剂（ICB）、细胞疗法（CAR-T）和溶瘤病毒（OV）开发的指导作用，为人类临床试验提供了关键的安全性、剂量优化和生物标志物数据。

　　免疫疗法已成为癌症治疗的重要支柱，而比较肿瘤学通过研究宠物犬自发肿瘤为人类药物开发提供了独特视角。不同于实验诱导的啮齿类模型，犬类癌症具有完整的免疫系统和自然演化的肿瘤微环境（TME），能更真实地模拟人类癌症的免疫互作。

在第一个案例中，重组HER2/neu靶向李斯特菌（ADXS31-164）治疗骨肉瘤的研究揭示了关键发现。犬类试验显示该疫苗能诱导HER2特异性IFN-γ反应，延迟转移并延长无病生存期（DFI）。尽管在后续对照试验中未显著改善总体生存（OS），但发现体温升高和IL-6、TNF-α等细胞因子水平与"精英幸存者"显著相关，为人类临床试验（NCT0497008）提供了预测性生物标志物。

第二个案例聚焦CD200免疫检查点。CD200-CD200R1相互作用在胶质母细胞瘤免疫抑制中起核心作用。犬特异性CD200AR-L肽联合自体肿瘤裂解物疫苗使高级别胶质瘤中位生存期从6.8个月延长至12.9个月，两年无进展生存率达30%。该研究首次证明血清可溶性CD200可作为肿瘤复发的预测标志物，直接推动了人类复发性胶质母细胞瘤的I期试验（NCT04642937）。

溶瘤病毒领域展示了两种突破性策略。M032溶瘤疱疹病毒表达人IL-12，在犬胶质瘤（CANINE试验）中通过Rickham储液囊精确给药，术后中位生存达151天。转录组分析显示干扰素信号通路和T/B细胞活化特征，证实了该病毒对"冷肿瘤"的免疫激活作用。目前M032及其衍生病毒C134已在人类高级别胶质瘤试验（NCT05084430、NCT03657576）中应用相似的给药技术。

系统性给药的VSV-IFNβ-NIS溶瘤病毒研究则揭示了物种间转化医学的典范。犬试验确定1×10⁹ TCID50/kg的安全剂量，并在T细胞淋巴瘤中观察到客观缓解。这些数据支持FDA批准将人类I期试验起始剂量直接定为5×10⁹ TCID50，显著缩短了剂量探索阶段。值得注意的是，7例犬T细胞淋巴瘤中有3例获得缓解，这一发现在人类试验中得到完美复现——6例患者中3例出现部分或完全缓解。

这些案例共同证明：比较肿瘤学不仅能验证临床前发现，更能解决转化医学中的关键瓶颈。犬类模型特别适用于评估免疫相关不良事件（irAE）、优化给药方案（如溶瘤病毒的术中 vs 系统给药），以及开发新型联合策略（如IDO抑制剂与OV联用）。随着犬类特异性试剂（如抗PD-1/CTLA-4单抗）和检测方法（纳米弦mRNA分析）的完善，这一领域正在为下一代免疫疗法（如iNKT细胞疗法）提供不可替代的转化桥梁。