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为探究治疗炎症性疾病的新策略，研究人员聚焦 NINJ1，发现抑制它可减轻疾病，为相关治疗带来曙光。
细胞死亡是生命过程中的一种基本现象，但它却与许多疾病的发生发展息息相关。在正常情况下，细胞死亡可以维持组织的稳态，就像打扫房间一样，清除受损或多余的细胞，让身体环境保持整洁有序。然而，当细胞死亡过程出现异常时，就好比打扫时打破了花瓶，会引发一系列 “麻烦”，其中炎症性疾病就是这些 “麻烦” 中的一大类。
过去，人们一直认为细胞死亡时细胞膜的破裂是一个被动的过程，就像气球破了是因为内部压力大而自然爆开一样。但近年来的研究却颠覆了这一认知，原来细胞破裂竟然是一个由跨膜蛋白 Ninjurin - 1（NINJ1）介导的主动过程，这一发现让科学家们大为震惊。NINJ1 在多种细胞死亡方式中，如焦亡（pyroptosis）、凋亡后裂解（post - apoptosis lysis）、铁死亡（ferroptosis）以及坏死（necrosis）等，都扮演着关键角色。一旦被激活，它就会像一群训练有素的 “破坏分子”，在细胞膜内聚集形成大的寡聚体，从而引发细胞裂解。而且，细胞破裂后会释放出细胞内的危险相关分子模式（DAMPs），这些 “危险分子” 就像警报器，会激活炎症反应，导致炎症性疾病的发生和发展。
为了深入了解 NINJ1 在细胞死亡和炎症性疾病中的作用，来自加拿大多伦多病童医院（The Hospital for Sick Children）、多伦多大学（University of Toronto）的 Claire Ju - Eun Hur 和 Benjamin Ethan Steinberg 等研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上，为治疗炎症性疾病提供了新的思路和方向。
研究人员在研究过程中采用了多种技术方法。在细胞模型构建方面，利用不同刺激诱导细胞发生凋亡、焦亡和铁死亡等不同形式的死亡；在基因层面，通过基因敲除技术，构建 Ninj1 基因敲除小鼠模型，以此探究 NINJ1 缺失对细胞死亡和疾病进程的影响；在药物干预实验中，使用了甘氨酸（glycine）、蝇蕈醇（muscimol）等药物，观察它们对 NINJ1 介导的细胞破裂的抑制作用；此外，还通过功能性筛选获得了抗 NINJ1 中和抗体（clone D1），并在多种急性肝损伤模型中进行治疗效果的评估。
NINJ1 的结构与激活机制
NINJ1 是一种 16 - kDa 的跨膜蛋白，在多细胞动物中高度保守。它在静息巨噬细胞中以低阶多聚体形式存在，处于非激活状态的 NINJ1 是面对面的同源二聚体，通过极性接触稳定，其膜破裂诱导的亲水表面隐藏起来，处于自我抑制状态。当受到细胞死亡信号刺激时，NINJ1 会迅速聚集形成大的寡聚体。虽然其激活的分子触发因素和调节方式仍不完全清楚，但已有研究表明，细胞肿胀、钙离子内流等可能参与其中。钙离子内流或许通过改变细胞膜的生物物理性质，诱导 NINJ1 聚集。不过，究竟是什么在静息状态下限制 NINJ1 自发聚集，目前还是一个未解之谜。
NINJ1 介导的细胞破裂与炎症性疾病的关系
NINJ1 介导的细胞膜破裂会释放出多种促炎性 DAMPs，例如高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）、循环游离 DNA（cfDNA）等。这些 DAMPs 就像点燃炎症 “大火” 的火种，会激活炎症反应，推动炎症性疾病的发展。以肝脏疾病为例，在肝缺血 - 再灌注损伤（IRI）和药物性肝损伤等疾病中，HMGB1 释放后，通过与 Toll 样受体（TLR）和晚期糖基化终产物受体（RAGE）结合，激活促炎通路，加重肝细胞损伤。cfDNA 则可以激活核酸传感通路，如环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cGAS） - 干扰素基因刺激蛋白（STING）通路，引发 1 型干扰素免疫激活，同样加剧肝脏炎症。
然而，细胞死亡也并非只有负面影响。一些 DAMPs，如丝状肌动蛋白（F - actin），却有着相反的作用。树突状细胞上的自然杀伤细胞凝集素样受体 1（DNGR - 1，基因名 CLEC9A）可以识别从破裂细胞中暴露的 F - actin，这不仅能介导死亡细胞相关抗原的交叉呈递，增强细胞毒性 T 细胞的启动效率，促进适应性免疫反应；还能减少炎症细胞因子和趋化因子的产生，限制中性粒细胞向无菌炎症部位的募集，减轻组织损伤。此外，焦亡过程中释放的一些促修复代谢物，如氧脂素（oxylipins），可以促进组织修复。这表明细胞死亡在一定程度上也有着积极意义，NINJ1 在其中的具体作用机制还需要进一步研究。
靶向 NINJ1 治疗炎症性疾病的研究
在明确了 NINJ1 在炎症性疾病中的重要作用后，研究人员开始探索靶向 NINJ1 的治疗策略。在临床前研究中，多种方法展现出了潜在的治疗效果。甘氨酸可以抑制 NINJ1 在细胞膜内的聚集，维持细胞完整性，但其作用机制尚不清楚，可能是通过稳定 NINJ1 二聚体来限制其形成导致细胞破裂的大聚集体。蝇蕈醇，作为一种 GABAA受体激动剂，也被发现可以抑制 NINJ1 介导的膜破裂，在脂多糖诱导的脓毒性休克模型中发挥保护作用。不过，甘氨酸和蝇蕈醇都存在药代动力学不佳和脱靶效应等问题。
为了克服这些问题，研究人员通过功能性筛选获得了抗 NINJ1 中和抗体 clone D1。它能够特异性地抑制 NINJ1 寡聚化，在多种急性肝损伤模型，如药物诱导的暴发性肝炎和肝 IRI 模型中，clone D1 治疗显著减轻了肝脏损伤和全身炎症反应，降低了血清中肝细胞损伤标志物和促炎性细胞破裂标志物（如 HMGB1）的水平。这一结果令人振奋，为靶向 NINJ1 治疗炎症性疾病带来了新的希望。
综上所述，这项研究表明靶向 NINJ1 介导的细胞破裂是一种可行的治疗炎症性疾病的策略。在肝 IRI 等疾病中，抑制 NINJ1 展现出了良好的保护作用，这为实体器官移植过程中的组织保护提供了新的靶点，有望改善移植后的不良结局。然而，目前仍有许多问题需要进一步研究。例如，长期抑制 NINJ1 可能带来的负面后果还不清楚，毕竟细胞死亡在组织修复和免疫反应转换中也有着重要作用；而且 clone D1 对人 NINJ1 蛋白无显著反应，开发针对人 NINJ1 的特异性抗体或小分子药物迫在眉睫。未来，随着对 NINJ1 激活和调节机制的深入了解，有望发现更多可靶向的分子和细胞过程，为炎症性疾病的治疗开辟新的道路。
