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为解决 lncRNAs 在翻译调控及对癌症可塑性和应激适应影响不明的问题，相关研究人员开展了 lncRNAs 与翻译调控的研究，发现 lncRNAs 在多方面影响翻译过程及癌症发展。该研究对理解癌症机制和开发新疗法意义重大，推荐一读。
在生命科学的微观世界里，癌细胞就像一群狡猾的 “破坏分子”，它们能够巧妙地适应各种恶劣环境，不断发展壮大，给人类健康带来了巨大威胁。癌症的发展进程依赖于癌细胞适应充满挑战环境的能力，它们要克服重重压力和生长限制。这一适应过程就像是一场复杂的 “变身游戏”，涉及到许多基本细胞机制的快速重组。
在癌细胞的 “变身” 过程中，蛋白质合成起着关键作用。然而，这个过程常常出现异常。其中，翻译重编程（translational reprogramming，指细胞在特定条件下对蛋白质翻译过程进行重新编程，以适应环境变化和自身需求 ）更是成为了癌细胞适应性可塑性（adaptive plasticity，细胞在不同环境条件下改变自身状态和功能的能力 ）的重要驱动力。而长链非编码 RNA（lncRNAs，一类长度大于 200 个核苷酸且不具备或具有极低编码蛋白质能力的 RNA 分子 ），作为基因组转录的主要产物，数量比 mRNA 多出一个数量级，它们的表达受到时间、空间等多种因素的精细调控，具有高度的特异性。这些特性使得 lncRNAs 能够像精密的 “调节器” 一样，在基因表达调控中发挥重要作用。近年来，越来越多的研究表明，lncRNAs 不仅在转录水平上发挥作用，还是翻译控制中的重要角色。它们可以通过与蛋白质和其他转录本相互作用，在蛋白质合成的各个阶段发挥核心作用。一方面，lncRNAs 能调节整体翻译速度，帮助癌细胞在压力条件下进行代谢适应；另一方面，它们还能优先促进特定转录本的合成，维持癌细胞中关键致癌基因的高水平表达。
尽管如此，我们对 lncRNAs 在翻译调控中的具体机制以及它们如何影响癌细胞的可塑性和对压力的抵抗能力，仍然知之甚少。为了深入了解这些神秘的机制，相关研究人员进行了大量探索，并在《Molecular Cancer》期刊上发表了题为 “Long non - coding RNAs in translation regulation: implications for cancer plasticity and stress adaptation” 的论文，试图揭开 lncRNAs 在癌细胞中的神秘面纱。这篇论文的研究结论对于我们理解癌症的发生发展机制、寻找新的癌症治疗靶点具有重要意义。
研究人员在探索过程中运用了多种技术方法。其中，文献综述法帮助他们全面梳理了已有的关于 lncRNAs 和翻译调控的研究成果，为后续研究提供了坚实的理论基础。同时，他们还通过研究各种细胞模型，如癌细胞系等，观察 lncRNAs 在细胞内的行为和作用，从而深入探究 lncRNAs 对翻译过程的调控机制。
下面我们来详细看看研究人员都有哪些重要发现。
失调的翻译满足应激癌细胞的需求
翻译过程就像是细胞内的一条精密生产线，为细胞的各种活动生产所需的 “零件”—— 蛋白质。不过，这个过程非常耗能，所以细胞会严格调控翻译，以满足自身不断变化的需求。在癌细胞中，这种调控变得更加关键。当癌细胞处于具有挑战性的环境中时，翻译水平的基因表达变化能够驱动快速且低耗能的适应过程。例如，核糖体生物发生（ribosome biogenesis，细胞内合成核糖体的过程 ）在许多癌症中都会增加，这与癌细胞的快速增殖密切相关。而且，翻译起始因子的异常表达或翻译后修饰也经常在癌症中出现，它们与致癌信号的激活有关，还会影响患者的预后。此外，三元复合物（ternary complex，由 eIF2 - GTP 和甲硫氨酸起始转移 RNA（Met - tRNAiMet ）等组成的复合物 ）的组装失调、核糖体的异质性和特化等，都在癌细胞的发展过程中发挥着重要作用。这些发现表明，翻译过程的失调为癌细胞在应激环境下的生存和发展提供了有力支持。
lncRNAs 与翻译控制
多数具有功能注释的 lncRNAs 在细胞核内发挥作用，影响转录调控的各个方面。然而，它们对蛋白质翻译调控的贡献同样复杂，只是相关研究相对较少，我们的了解也比较有限。不过，研究人员发现 lncRNAs 能够与蛋白质和转录本建立多种动态相互作用，这使得它们在介导和支撑核糖核蛋白（RNP ）复合物的组装过程中发挥重要作用，而这些 RNP 复合物在翻译过程的各个层面都起着关键作用。同时，lncRNAs 的亚化学计量作用（sub - stoichiometric action，指 lncRNAs 以相对较低的数量发挥重要的调控功能 ）也表明，它们可能是癌细胞表型转变过程中蛋白质合成全局调控的重要决定因素。总的来说，lncRNAs 在翻译控制中扮演着不可或缺的角色，尽管我们对其具体机制还不完全清楚，但它们的重要性已不容小觑。
1）mRNA：稳定性、可变剪接和定位
lncRNAs 对 mRNA 的影响贯穿转录后的多个层面，进而影响其翻译过程。
- lncRNAs 与 mRNA 稳定性：lncRNAs 可以通过与靶 mRNA 直接相互作用或招募相关蛋白，来调控 mRNA 的稳定性。比如，它们与 Staufen 1（STAU1 ）介导的 mRNA 衰变（SMD ）密切相关。在这个过程中，细胞质中的多聚腺苷酸化 lncRNAs 能与靶 mRNA 3’UTR 的双链元件形成不完全碱基配对，这种配对可以产生两种相反的效果：一方面，它可以招募 STAU1，激活 SMD，促使 mRNA 降解；另一方面，也可以通过稳定靶 mRNA，阻止 STAU1 结合，从而对抗 SMD。此外，lncRNAs 还能作为竞争性内源 RNA（ceRNAs ），通过吸附 miRNAs，阻止其与靶 mRNA 结合，进而影响 mRNA 的稳定性。例如，lncRNA SNHG6 - 003 在肝癌中作为 miR - 26a/b 的海绵，减弱其对 TAK1 的抑制作用，增加 TAK1 mRNA 的翻译；在胃癌中，FOXD1 - AS1 通过海绵吸附 miR - 466，增强 PIK3CA mRNA 的稳定性，促进癌症进展。
- lncRNAs 与可变剪接：lncRNAs 在 mRNA 的可变剪接和多聚腺苷酸化过程中也发挥着积极作用。可变剪接就像是一场神奇的 “剪辑魔术”，可以产生不同的 mRNA 异构体，影响蛋白质的种类和功能。lncRNAs 主要通过与前体 mRNA 相互作用或结合剪接因子，来调控可变剪接。比如，在结直肠癌中，lncRNA SNHG6 与 hnRNPA1 相互作用，影响丙酮酸激酶 M（PKM ）mRNA 的剪接，改变 PKM2 和 PKM1 异构体的比例，进而影响癌细胞的代谢和生长能力。而 MALAT1 则与多种 SR 蛋白相互作用，影响许多癌症相关基因的剪接模式，对癌细胞的发展产生重要影响。此外，lncRNAs 还能通过招募染色质重塑复合物，改变染色质结构，影响剪接因子与前体 mRNA 的结合，从而调控可变剪接。
- lncRNAs 与 mRNA 定位：近年来，细胞质 mRNA 定位成为蛋白质合成的关键转录后调控步骤。它就像是给 mRNA 安排了一个 “目的地”，确保蛋白质在特定的位置合成，这对于细胞的极化、分化和对外界信号的响应至关重要。虽然目前还缺乏直接证据，但研究人员推测 lncRNAs 可能通过控制 mRNA 的核保留和输出，影响其细胞质定位。例如，lncRNAs 可以作为蛋白质复合物组装的支架，影响 mRNA 的运输；或者通过与 mRNA 的定位信号相互作用，改变其亚细胞定位。
2）翻译机器
lncRNAs 对蛋白质合成的调控还体现在对翻译机器的影响上。
- 核糖体生物发生、组装和功能：许多 lncRNAs 在核仁内发挥作用，调控核糖体生物发生的多个环节，包括 rRNA 基因的活性、转录和前体 rRNA 的加工等。例如，lncRNA PAPAS 在正常和低渗应激条件下，通过与不同的蛋白相互作用，采用不同的策略来调节 rRNA 合成，从而影响核糖体生物发生。一些 lncRNAs 还能直接与核糖体亚基或核糖体相关因子结合，影响核糖体在 mRNA 上的组装，进而增强或抑制翻译起始。比如，lncRNA ZFAS1 与核糖体的组装和功能密切相关，其表达变化会影响核糖体蛋白 RPS6 的磷酸化水平。另外，lncRNA treRNA 在乳腺癌中通过改变 E - cadherin mRNA 的多聚核糖体分布，减缓其翻译速度，促进癌细胞的侵袭和转移；PYCARD - As1 则通过与 PYCARD mRNA 结合，阻止核糖体组装和蛋白质翻译，影响细胞的凋亡过程。此外，lncRNAs 还能调节核糖体组装和沿 mRNA 扫描的效率，影响翻译的延伸过程，如 lncNB1 在神经母细胞瘤中通过与核糖体蛋白 RPL35 结合，增强 E2F1 蛋白的合成，促进癌症的发展。
- 翻译起始、延伸和终止：lncRNAs 在翻译起始阶段也发挥着重要作用。它们可以干扰起始复合物的组装，调节整体蛋白质合成水平；或者帮助特定转录本进入合成机器，优先翻译关键因子。例如，一些 lncRNAs 通过与 eIF4E 相互作用，影响套细胞淋巴瘤的蛋白质翻译速率和侵袭性；lncRNA GMAN 通过与 eIF4B 结合并促进其磷酸化，增强蛋白质翻译速率，推动肝癌的进展。关键致癌基因 cMYC 在翻译水平受到精细调控，多种 lncRNAs 参与其中。在结直肠癌中，lncRNA MEF 与 cMYC 形成调控回路，促进 cMYC 的翻译；在恶性胸膜间皮瘤中，linc00941 通过与 eIF4G1 结合，促进 cMYC mRNA 的翻译，维持癌细胞的生长和增殖。此外，lncRNAs 还能通过影响 cMYC 的定位，调节其活性。例如，在肺腺癌中，PD - L1 基因产生的 lncRNA（PD - L1 - lnc ）通过与 cMYC/MAX 复合物结合，帮助其转运到细胞核，增强癌症的侵袭性。另外，lncRNAs 还可以作为支架，促进或阻碍功能性蛋白质复合物的组装，影响 mRNA 的翻译。比如，lncRNA RP1 - 5O6.5 在乳腺癌中通过加强 eIF4EBP1 与 eIF4E 的结合，阻止 eIF4E 与 eIF4G 结合，抑制肿瘤抑制因子 p27Kip1 的翻译，促进肿瘤的发展。同时，lncRNAs 还参与了蛋白质合成调控的信号通路。例如，lncRNA AK023948 与 PI3 - 激酶 p85 和 DHX9 相互作用，对 AKT 激活和蛋白质合成调节至关重要；FOXD1 - AS1 通过调节 PI3K/AKT/mTOR 信号通路，促进胃癌的进展和化疗耐药性；lncRNA SNHG6 通过调节胆固醇代谢和 mTORC1 的定位与激活，影响肝癌细胞的蛋白质合成。
3）空间分隔
在细胞这个微观世界里，lncRNAs 还在空间分隔方面发挥着重要作用。
在细胞核中，lncRNAs 就像 “组织者” 一样，参与细胞的亚区室化过程。它们促进无膜生物分子凝聚物的组装或形成离散的浓度梯度，通过优化分子间的相互作用，将特定的功能限制在特定的区域，避免对基因组其他部分产生影响。在细胞质中，lncRNAs 也可能参与了细胞质的区室化过程，对蛋白质翻译产生直接或间接的影响。例如，亚细胞核糖体的异质性是蛋白质合成调控的一个重要方面，局部翻译可以在功能位点附近提供新合成的蛋白质。虽然目前还不清楚 lncRNAs 是否直接参与这些过程，但有间接证据表明它们可能发挥了作用。比如，lncRNAs 可以塑造基因组的三维结构，参与核凝聚物和梯度的形成；一些 lncRNAs 还与线粒体或细胞骨架蛋白相关，可能参与了 mRNA 在细胞质特定区域的区室化过程。
此外，lncRNAs 在应激相关凝聚物的组装中也发挥着重要作用。应激颗粒（Stress Granules，SGs ）和加工小体（Processing - bodies，P - bodies ）是细胞质中的动态凝聚物，在应激条件下形成，它们的主要功能是维持 mRNA 的储存、翻译和降解之间的平衡，帮助细胞重新组织代谢，优先翻译克服应激所需的因子，确保细胞的生存。lncRNAs 积极参与这些颗粒的形成和凝聚过程，帮助 mRNA 定位到翻译受到抑制或重新激活的区域，这对于癌细胞的可塑性和克服应激非常重要。例如，lncRNA GIRGL 在谷氨酰胺缺乏时上调，促进 SGs 的形成，抑制 GLS1 的翻译，使癌细胞能够在长时间的谷氨酰胺剥夺应激下存活；TM4SF1 - AS1 在胃癌中通过促进 SGs 的形成，增强癌细胞对细胞应激的适应能力，抑制细胞凋亡；研究还发现，一些与 tauopathies 相关的 lncRNAs 参与了 SGs 的形成，进一步证明了 lncRNAs 在这一过程中的重要性。
lncRNAs 衍生的肽
通常，lncRNAs 被认为没有编码蛋白质的能力，但实际上，有些 lncRNAs 可以翻译成小肽，这些小肽对翻译过程有着重要的调节作用，并且对肿瘤的行为和对治疗的反应也有很大影响。过去，人们并不清楚 lncRNAs 的短开放阅读框（sORFs ）是否能够翻译。随着核糖体测序技术的发展，研究人员发现 lncRNAs 中的 sORFs 可以编码具有重要生物学功能的小肽或小蛋白。这些小肽大多留在细胞质中，调节翻译起始和延伸过程。它们可以直接与翻译机器相互作用，或者与信号通路中的蛋白质相互作用，间接调节蛋白质合成。例如，linc00278 转录后修饰后编码的微肽在食管鳞状细胞癌中起着肿瘤抑制作用；一些 lncRNA 衍生的肽还能引发免疫反应，抑制肿瘤生长，这为开发癌症疫苗提供了新的思路。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，lncRNAs 的发现是基因组研究中的一个重大突破。尽管目前我们对 lncRNAs 的研究取得了一定进展，但由于其结构和功能的高度复杂性，我们仍然难以完全阐明它们在生物机制中的具体作用和贡献。lncRNAs 具有灵活的模块化组织和促进细胞内生物分子凝聚物形成的能力，这些特性可能在其翻译调控功能中发挥重要作用，但具体情况还需要进一步研究。这篇论文系统地阐述了 lncRNAs 在翻译调控中的作用及其对癌症可塑性和应激适应的影响，为深入理解癌症的发生发展机制提供了重要线索，也为未来开发针对癌症的新型治疗策略奠定了理论基础。未来，研究人员需要从新的视角出发，采用创新的研究方法，进一步探索 lncRNAs 的神秘世界，为攻克癌症这一难题提供更多的希望。
