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本文通过对 12802 例乳腺癌患者的回顾性病例对照研究，对比乳头保留乳房切除术（NSM）/ 皮肤保留乳房切除术（SSM）与传统乳房切除术（TM）的长期肿瘤学结局。发现 NSM/SSM 与 TM 的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）相当，但远处无转移生存期（DMFS）较低，为手术方案选择提供重要参考。
### 研究背景
外科治疗始终是乳腺癌综合治疗的核心。近年来，保乳手术（BCS）和乳房重建手术逐渐成为主流手术方式，传统根治性乳房切除术（RM）和改良根治性乳房切除术（MRM）呈下降趋势。手术理念已从 “最大耐受治疗” 转变为 “最小有效治疗”。乳头保留乳房切除术（NSM）和皮肤保留乳房切除术（SSM）因美学效果好和潜在心理益处，成为乳腺癌患者的首选手术方式。越来越多证据支持其肿瘤学安全性和有效性，与传统乳房切除术（TM）相当，还能显著提高患者生活质量。
系统评价和队列研究进一步证实了 NSM 和 SSM 的肿瘤学安全性。不过，NSM 保留乳头后少量导管组织，存在局部复发（LR）风险。LR 是 NSM 和 SSM 术后需重视的问题，文献报道其局部复发率在 0 - 14.3% 之间。术前超声结果可辅助判断 NSM 和 SSM 的术后结局，如测量肿瘤与真皮距离、肿瘤与乳头距离等，对评估手术可行性和复发风险至关重要。分子分型也可作为预后的潜在标志物。但目前缺乏术前超声评估肿瘤与乳头距离（TND）和象限位置对手术决策影响的研究，本病例对照研究旨在分析 NSM/SSM 与 TM 患者的总生存期（OS）和远处无转移生存期（DMFS），并探讨术前超声和临床病理因素对其的影响。
研究方法
本研究为回顾性病例对照研究，在四川大学华西医院开展，纳入 2009 年 1 月至 2022 年 1 月 12802 例接受手术的乳腺癌患者，经四川大学华西医院伦理委员会批准（No.427） 。研究主要目的是比较 NSM 或 SSM 与 TM 患者的局部复发（LR）、无病生存期（DFS）、远处无转移生存期（DMFS）和总生存期（OS）；次要目的是分析术前超声结果和肿瘤特征对预后的影响。由于 NSM 和 SSM 各自样本量较小，将二者合并为一组与 TM 比较。
研究设定了一系列纳入和排除标准。纳入标准包括符合乳腺癌诊断标准、单侧原发性肿瘤、提供知情同意等；排除标准有严重影响其他器官的合并症、其他恶性肿瘤、远处转移、IV 期或 T4 期疾病、年龄≤18 岁、妊娠或哺乳期，以及失访或病理数据缺失的患者。经筛选，1527 例患者符合纳入标准。再通过倾向得分匹配（PSM）调整潜在混杂因素，最终 295 例 NSM/SSM 患者和 584 例 TM 患者纳入最终分析。
研究收集了患者临床病理因素、治疗方式和生存结局等数据。PSM 调整的变量包括腋窝淋巴结干预、年龄、术前超声结果（肿瘤大小、象限位置、与乳头距离、结节数量、多灶性癌症、钙化情况）、组织学类型、病理肿瘤（pT）和淋巴结（pN）分期、分期、分级、术后放疗、术后化疗、内分泌或靶向治疗、雌激素受体（ER）状态、孕激素受体（PR）状态、人表皮生长因子受体 2（HER2）状态和 Ki - 67% 等。术中对 NSM 患者进行乳晕后冰冻切片活检评估乳头乳晕复合体（NAC），若乳晕后组织活检阳性，则切除 NAC 转为 SSM。
数据采用 R 4.2.2 版本进行分析。通过逻辑回归计算倾向得分，PSM 平衡组间基线特征。正态分布的连续变量以均值 ± 标准差（Mean±SD）表示，组间比较用独立样本 t 检验；非正态分布的连续变量以中位数和四分位数间距 [M（Q1，Q3）] 表示，用 Mann - Whitney U 检验比较；分类变量以频率和百分比 [n（%）] 表示，用 Pearson χ2检验或 Fisher 精确检验比较，还用标准化均数差（SMD）比较组间差异。生存结局（OS、DFS 和 DMFS）用 Kaplan - Meier 估计和 log - rank 检验分析，5 年 OS 和 DFS 用 Fisher 精确检验比较组间差异。进行单因素和多因素分析确定 DFS 和 OS 的显著预测因素，计算风险比（HR）和 95% 置信区间（CI）量化各因素对生存结局的影响。
研究结果
患者临床和治疗特征方面，经 PSM 匹配后，分析 2009 年 1 月至 2022 年 1 月 295 例 NSM/SSM 和 584 例 TM 患者数据。所有 NSM 病例术中冰冻切片 HE 染色证实乳晕后切缘阴性。PSM 前，541 例患者接受 NSM 或 SSM，其中 146 例（26.98%）为 NSM，395 例（73.02%）为 SSM；匹配后，NSM 患者 94 例（31.86%），SSM 患者 201 例（68.14%）。匹配后，两组患者各变量无显著差异，表明匹配成功。
患者治疗情况多样，部分接受靶向治疗，如 CDK4/6 抑制剂、VEGF 抑制剂等。NSM/SSM 组中，多数患者年龄在 35 - 55 岁之间，部分患者接受腋窝淋巴结清扫（ALND）或前哨淋巴结活检（SLNB）。肿瘤大小、象限位置、与乳头距离、组织学类型等方面，两组分布相似，多数患者肿瘤位于上外象限，组织学类型以浸润性导管癌（IDC）为主。术前超声结果显示，两组在结节数量、多灶性癌症、钙化情况等方面也无显著差异。
生存和预后方面，中位随访期 97.93 个月。NSM/SSM 组 13 例复发，局部复发率 4.406%，26 例远处转移；TM 组 25 例复发，局部复发率 4.280%，48 例远处转移。NSM/SSM 组平均局部复发率 5.76%±1.36%，TM 组 3.25%±0.73%，p 值为 0.076；转移率 NSM/SSM 组 8.39%±2.25%，TM 组 8.14%±3.12%，p 值为 0.897，两组局部复发和转移率无统计学差异。
通过 Kaplan - Meier 估计曲线分析，DFS 的 HR 为 0.929（95% CI，0.591 - 1.503；p = 0.066），有差异趋势但未达统计学意义；DMFS 的 HR 为 0.942（95% CI，0.547 - 1.572；p = 0.029），TM 组更优；OS 的 HR 为 1.027（95% CI，0.519 - 2.561；p = 0.601），两组无显著差异。5 年 OS 率两组相似（TM 组 98.11%，NSM/SSM 组 98.09%），5 年 DFS 率 TM 组（95.14%）高于 NSM/SSM 组（92.03%），提示 NSM/SSM 组复发风险略高。
单因素和多因素分析方面，DFS 单因素分析显示，手术类型（NSM/SSM vs. TM）、腋窝手术（SLNB vs. ALND）、肿瘤大小（<2 cm vs.≥2 cm）、肿瘤分期（1 vs. 2 - 3）、放疗、靶向治疗等因素有影响。多因素分析表明，肿瘤分期（2 - 3 期）、未行术后放疗和未行靶向治疗与较低 DFS 显著相关。
OS 单因素分析发现，腋窝手术（SLNB vs. ALND）、肿瘤分期（1 vs. 2 - 3）、pT 分期（1 vs. 2 - 3）、PR 状态（阳性 vs. 阴性）等因素有影响。多因素分析显示，肿瘤分期（2 - 3 期）和 PR 阴性状态与较低 OS 显著相关。
研究讨论
本研究评估了 NSM 和 SSM 与 TM 相比的长期肿瘤学结局，中位随访 97.93 个月。结果显示，NSM/SSM 和 TM 的局部复发率分别为 5.76% 和 3.25%（p = 0.076），与现有研究数据相近。NSM/SSM 组局部复发率较高，可能与皮下组织和皮肤残留亚临床肿瘤病灶有关，手术技术复杂性和医生经验也可能影响结果。尽管随访期较长，但仍需更长期随访评估其长期肿瘤学安全性。总体而言，NSM/SSM 在肿瘤学上是安全的选择，与 TM 相比，OS 和 DFS 相当，但 DMFS 较低。
DFS 单因素分析中，肿瘤与乳头距离大于或小于 2 cm 的结果无统计学差异。传统认为 NSM 适用于肿瘤距乳头大于 2 cm 的情况，但近期研究表明，只要肿瘤未累及乳头乳晕复合体（NAC），肿瘤距乳头小于 2 cm 也可安全实施 NSM，这支持了本研究结果。说明肿瘤与乳头的简单距离可能不是保留乳头乳晕的禁忌证，也证明了 NSM 的肿瘤学安全性。同时，术前超声参数虽在多因素分析中无统计学意义，但临床意义重大，不同术前超声结果不影响 NSM/SSM 与 TM 相比的肿瘤学安全性。
单因素和多因素分析确定了 DFS 和 OS 的显著预测因素。肿瘤分期 2 - 3 期、未行术后放疗和靶向治疗与较低 DFS 相关；肿瘤分期 2 - 3 期和 PR 阴性状态与较低 OS 相关。提示 NSM/SSM 术后定制辅助治疗可能改善患者预后。
本研究存在一些局限性。缺乏 BRCA 基因状态等遗传信息，可能影响结果差异分析，尤其是三阴性乳腺癌或有家族病史的患者。未评估长期美容效果和患者满意度，回顾性研究设计限制了相关数据收集，未来研究应纳入标准化评估工具。选择患者时未考虑 NAC 大小，可能影响对 NSM 安全性和可行性的评估。新辅助化疗后乳头切缘评估困难，现有评估技术存在局限性，新兴技术有望提高手术精度和肿瘤学安全性。此外，超声评估可能存在操作者技术差异，未纳入患者 BMI 数据，保险政策等因素也可能影响结果，未来研究需更全面收集数据验证结果。
本研究的优势在于对大量 NSM 和 SSM 患者进行了长期评估，证实了 NSM 和 SSM 的肿瘤学安全性，支持将其纳入乳腺癌综合治疗方案，为个性化肿瘤治疗策略提供参考。未来应继续完善患者选择标准和手术技术，优化乳腺癌患者的治疗效果。
