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为探寻转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）免疫治疗相关生物标志物，法国研究人员评估血浆可溶性 TIM-3（sTIM-3），发现其或可优化治疗策略，意义重大。
在癌症治疗的领域中，转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）一直是个棘手的难题。免疫检查点抑制剂（ICI），像针对 PD-1 和 CTLA-4 的免疫疗法，虽然成为了 mccRCC 治疗的关键手段，但它们并非完美无缺。一方面，这些疗法有着不同的安全性问题；另一方面，部分患者会对治疗产生耐药性，这使得治疗效果大打折扣。目前，国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IDMC）评分是 mccRCC 唯一经过验证的治疗诊断生物标志物，然而却没有预测性生物标志物能帮助医生分辨出哪些患者使用 nivolumab（一种抗 PD-1 药物）联合 ipilimumab（一种抗 CTLA-4 药物，N+I）治疗会比其他基于抗 PD-1 的方案更有效。
在这样的困境下，T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白 3（TIM-3）进入了研究人员的视野。TIM-3 作为一种免疫调节跨膜蛋白，通常被视为 T 细胞耗竭的标志物，它的出现意味着 T 细胞功能出现障碍。在 mccRCC 患者中，表达 TIM-3 的 T 细胞往往与不良预后以及对免疫治疗的耐药性相关。而可溶性 TIM-3（sTIM-3）可以通过蛋白水解切割产生，并且能够在人体血浆中进行定量检测。于是，法国的研究人员决定深入探究血浆 sTIM-3 在 mccRCC 患者中的作用，希望能找到新的生物标志物和治疗靶点，相关研究成果发表于Journal of Experimental & Clinical Cancer Research。
为了揭开 sTIM-3 的神秘面纱，研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了来自 Colcheckpoint 和 BIONIKK 两个独立队列的 mccRCC 患者样本，这些患者均接受过 ICI 治疗，同时还采集了健康成人的样本作为对照。在检测 sTIM-3 方面，研究人员运用了 Luminex? Multiplex ProcartaPlex? Human Immuno-Oncology Checkpoint Marker Panel 1 试剂盒和 ELISA 方法分别对人血浆和小鼠血清中的 sTIM-3 进行定量。为了探究 sTIM-3 的来源，研究人员利用了多重免疫组化（IHC）、流式细胞术，还对公开的单细胞 RNA 测序（scRNAseq）和质谱流式细胞术数据进行了分析。在统计分析时，采用了多种合适的检验方法，以确保研究结果的准确性。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- sTIM-3 与患者生存期的关联：研究人员发现，未经治疗的 mccRCC 患者血浆中 sTIM-3 水平显著升高。进一步研究发现，sTIM-3 与患者生存期的关系在不同治疗方案下有所不同。在接受 nivolumab 单药治疗的患者中，高基线 sTIM-3 水平与较差的总生存期（OS）相关；而在接受 N+I 治疗的患者中，sTIM-3 高和低的患者 OS 没有差异。这表明 sTIM-3 可以区分出哪些 mccRCC 患者可能从抗 PD-1 单药治疗中获得较长生存期，而 N+I 组合疗法对 sTIM-3 高的患者仍能保持疗效。
- sTIM-3 的独立性：研究人员测试了血浆 sTIM-3 与已知的临床和生物学预后标志物的关联，发现 IMDC 分类与 sTIM-3 无关，sTIM-3 也与系统炎症标志物、肿瘤负荷指标以及其他生物标志物没有相关性。这说明 sTim-3 不只是反映肿瘤负荷或全身炎症，它携带了关于疾病状态的额外信息，并且其来源并非肿瘤细胞。
- sTIM-3 的来源：通过原位多重免疫组化对 ccRCC 肿瘤进行检测，发现肿瘤细胞中 TIM-3 染色存在高肿瘤内和样本间变异性，且肿瘤细胞的 TIM-3 阳性率与血浆 sTIM-3 水平以及生存期均无关联。对 scRNAseq 数据的分析显示，髓系细胞是肿瘤微环境（TME）中 HAVCR2+ADAM + 细胞（共表达编码 TIM-3 的 HAVCR2 和金属蛋白酶 ADAM10 和 / 或 ADAM17）最富集的谱系，这表明髓系细胞可能是 mccRCC 中 sTIM-3 的主要来源。质谱流式细胞术分析和 PBMC 细胞术的结果也进一步支持了这一结论，即髓系细胞是 TIM-3 阳性 PBMC 的主要组成部分。
在结论与讨论部分，研究表明血浆 sTIM-3 是一种有前景的血液生物标志物，与 mccRCC 的 ICI 疗效相关，并且独立于常见的临床或炎症标志物。如果 sTIM-3 对 N+I 和抗 PD-1+TKI（酪氨酸激酶抑制剂）疗效的差异得到证实，它可能成为一种治疗诊断生物标志物，有助于指导临床治疗决策。此外，sTIM-3 在其他癌症治疗决策中也可能具有重要价值。同时，研究还发现髓系细胞是血浆 sTIM-3 的主要来源，这一发现为理解 sTIM-3 的生物学意义提供了新的视角。sTIM-3 可能具有促肿瘤和 / 或免疫抑制作用，也可能是促肿瘤过程或细胞类型的标志物，其释放或许反映了髓系抗原呈递细胞（APC）的有害激活状态。未来，进一步明确 sTIM-3 在 mccRCC 中的生物学作用和治疗靶点，将为开发更有效的治疗策略提供重要依据。
总的来说，这项研究为 mccRCC 的免疫治疗开辟了新的方向，让我们对 sTIM-3 在癌症治疗中的作用有了更深入的认识，为未来的临床实践和研究奠定了坚实的基础。
