综述：细胞外基质与妊娠：网中的功能与机遇

本文是一篇关于细胞外基质（ECM）与妊娠关系的综述。详细阐述了 ECM 在蜕膜化、胚胎着床、胎盘形成等过程中的作用，探讨其作为生物标志物和治疗靶点的潜力，对理解妊娠生理和相关疾病机制有重要意义，值得关注。

　　

引言

妊娠是一个复杂且包含多个步骤的过程，像蜕膜化、胚胎着床和胎盘形成等。在月经周期和妊娠期间，子宫内组织和脉管系统的有效重塑，对于维持能支持胚胎成功着床和胎盘正常功能的健康子宫内环境至关重要。

细胞外基质（ECM）是由纤维蛋白、蛋白聚糖和糖蛋白组成的网络，在健康妊娠中发挥着机械和生化功能，它会随着蜕膜化和胎盘形成过程不断降解和重建。ECM 重塑的时空调节对正常妊娠很关键，子宫中基质分子的异常表达与生殖和妊娠的病理状况相关，如胎盘植入异常和先兆子痫。尽管如此，ECM 在妊娠方面的研究仍处于起步阶段，相关数据较为零散。本文旨在全面概述关键 ECM 成分在妊娠各阶段的功能，以及其在正常妊娠和相关并发症中的重塑机制。

蜕膜化：塑造 ECM 为胚胎着床做准备

子宫内膜是子宫的内层黏膜，会经历周期性动态重塑，以建立适合妊娠的微环境。其周期分为增殖期和分泌期，在分泌期，在黄体分泌的高水平孕酮作用下，子宫内膜通过蜕膜化过程转变为适合胚胎着床的接受性组织。若未受精，蜕膜会随月经脱落；若受精，胚胎会突破子宫内膜上皮并嵌入蜕膜基质。蜕膜在早期营养交换、细胞因子和生长因子分泌、新血管发育、调节滋养层细胞侵袭以及抵御感染和免疫反应等方面发挥重要作用，蜕膜化受损会导致多种妊娠疾病。

在蜕膜化过程中，ECM 的组成和细胞 - 基质受体表达受雌激素和孕酮调节。其中，核心事件是子宫内膜成纤维细胞分化为特殊的蜕膜基质细胞，这一过程受微环境信号影响，像 decorin 等 ECM 成分起关键作用。decorin 是一种富含亮氨酸的小蛋白聚糖，由子宫内膜基质细胞和蜕膜细胞产生，在白细胞介素 - 1β（IL - 1β）影响下，对子宫内膜基质成纤维细胞分化为分泌性蜕膜基质细胞至关重要，缺乏 decorin 会导致细胞分化不完全。

完全分化的蜕膜基质细胞会分泌多种 ECM 分子，改变子宫内膜基质的组成和结构。研究表明，ECM 糖蛋白纤连蛋白（FN）在增殖期含量较高，而胶原蛋白和层粘连蛋白在分泌期增加，这与孕酮在调节上皮腺成熟、血管重塑和基质成纤维细胞分化方面的活性相关。

胶原蛋白

子宫中最主要的 ECM 成分是胶原蛋白，包括 I、III、IV、V、VI 和 XVIII 型等，主要由蜕膜基质细胞产生。在蜕膜化过程中，胶原蛋白会进行广泛重塑，如 I、III 和 V 型胶原蛋白纤维会迅速增厚并在蜕膜细胞周围重新排列，这一过程受 biglycan 介导，biglycan 是一种 I 类富含亮氨酸的小蛋白聚糖，在子宫内膜中由多种细胞表达，其表达在蜕膜化时增加，作为结构支架促进 ECM 纤维组织的规则排列。

I 型胶原蛋白是含量最多的胶原蛋白，为子宫提供生物力学强度、弹性和结构完整性，其表达随月经周期变化，受多种因素调节。在妊娠中，COL1A1 的异常表达会导致蜕膜化缺陷，其表达受组蛋白去乙酰化酶 3（HDAC3）活性和启动子甲基化状态影响。此外，I 型胶原蛋白的重塑还依赖于赖氨酰氧化酶（LOXs）催化的翻译后修饰和金属蛋白酶（MMPs）介导的蛋白质降解，这一平衡对维持子宫组织完整性和正常妊娠至关重要，失衡会导致生育和妊娠问题。

除 I 型胶原蛋白外，IV 型和 XVIII 型胶原蛋白也由蜕膜基质细胞产生。IV 型胶原蛋白是基底膜的主要成分，在月经周期和蜕膜化过程中选择性上调，其在螺旋动脉周围的沉积增加，表明其在蜕膜血管重塑中的作用。

纤连蛋白

纤连蛋白（FN）在身体各组织的 ECM 中广泛存在，在蜕膜中含量丰富。它能自聚合形成粘弹性纤维，影响细胞迁移，在胚胎发育和组织修复中起重要作用。在子宫中，FN 的松弛状态与月经周期有关，异常的 FN 纤维组装与子宫内膜异位症相关。

在蜕膜化过程中，FN 通过与其他基质蛋白相互作用，支持 ECM 的结构组织，为组织提供支持性支架。

总体而言，蜕膜化过程中的 ECM 重塑对创造最佳的胚胎着床条件至关重要，同时，ECM 还参与调节免疫细胞激活，如 I 型胶原蛋白可促进调节性 T（Treg）细胞分化，通过抑制 Notch1 信号通路，维持免疫耐受，避免母体免疫系统识别父系半同种异体组织；decorin 则通过调节线粒体代谢，影响巨噬细胞极化，其过高或过低的沉积都可能影响正常妊娠，过高会导致蜕膜 M1/M2 巨噬细胞比例失衡，增加妊娠并发症风险。

贴附和黏附：基质搭建胚胎着床的桥梁

妊娠的建立需要囊胚与母体子宫内膜的初始贴附和黏附协调进行。囊胚进入子宫腔后，从透明带孵化出来，暴露滋养外胚层，与子宫内膜上皮细胞表面的微绒毛相互作用。随后，ECM 蛋白和整合素表达的变化有助于胚胎与母体组织形成稳定的黏附。

整合素是细胞黏附跨膜受体，通过与 ECM 和细胞细胞骨架结合，传递细胞与环境之间的生化和机械信号。在子宫内膜腔细胞上，多种整合素如αvβ1、α1β1 、α3β1 、α6β1 、αvβ5和αvβ6等的表达受激素和细胞因子调节，它们与囊胚上的 ECM 分子（主要是层粘连蛋白和多配体聚糖）相互作用，将滋养外胚层与子宫内膜腔表面连接起来。同时，人类囊胚也表达αvβ3、α3β1 、α6β4和αvβ5等整合素，进一步加强与子宫内膜表面的黏附。

在这一阶段，主要的 ECM 成分是透明质酸（HA）。HA 是一种高分子量线性糖胺聚糖，由重复的二糖单位组成，通过与其他 ECM 分子和细胞表面受体 CD44 和 RHAMM 相互作用，影响组织的水合作用和物理性质，参与多种生理和病理过程。在子宫内膜中，HA 的沉积水平呈周期性变化，在增殖中期和分泌中期达到峰值，与胚胎着床时间相吻合。在胚胎贴附和黏附阶段，HA 在扩张和孵化的囊胚中产生增加，它通过与胚胎滋养外胚层和子宫内膜上皮细胞表面的 CD44 受体结合，作为连接物促进囊胚的初始黏附。目前，在胚胎移植中注射 HA 被探索作为提高胚胎着床率的策略。此外，HA 还参与人类胚胎着床时的自然选择，低适应性胚胎分泌的高分子量透明质酸（HMWHA）会导致无菌组织炎症和子宫内膜的类似月经的分解。

滋养层细胞侵袭：在 ECM 的 “道路” 上前行

胚胎黏附并突破子宫内膜上皮后，滋养层细胞穿透并侵入子宫壁，这对成功着床和建立健康妊娠至关重要，滋养层细胞侵袭受损与妊娠疾病如先兆子痫相关。

滋养层细胞的侵袭能力一方面依赖于整合素表达的调节，整合素与胶原蛋白、FN 等 ECM 蛋白结合，激活细胞内信号级联，驱动细胞迁移。随着滋养层细胞分化和功能变化，其整合素表达和细胞膜暴露情况也会改变，如增殖性细胞滋养层主要表达α6β4和α5β1，而侵袭性滋养层则突出表达α1β1，侵袭性滋养层细胞还会短暂表达αIIbβ3整合素，可能与母血小板微粒融合有关，介导与蜕膜 FN 的相互作用。

另一方面，滋养层细胞迁移依赖于复杂的蛋白水解机制，侵袭性滋养层细胞、蜕膜基质细胞和巨噬细胞都表达高水平的 MMPs 和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA），这些蛋白酶的表达受多种因素和 ECM 成分调节。例如，Perlecan 是一种大型硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，在胚胎着床过程中通过调节 MMPs 的活性，促进滋养层细胞侵袭和分化，同时与其他 ECM 成分相互作用，维持胎盘组织的结构完整性，确保滋养层细胞适度侵袭。在不同类型的先兆子痫中，Perlecan 的水平会发生不同方向的变化。

在滋养层细胞侵袭过程中，层粘连蛋白、胶原蛋白、FN 和 decorin 等是主要的 ECM 底物。

层粘连蛋白

层粘连蛋白主要存在于基底膜，由三条链组成，有 15 种不同的异构体，在细胞黏附、迁移、存活和分化中起关键作用，主要发挥黏附功能。在子宫内膜和胎盘形成过程中，不同的层粘连蛋白异构体表达会发生变化。在非孕子宫中，子宫上皮基底膜存在层粘连蛋白 2/4 和 10/11，基质 ECM 含有层粘连蛋白 2/4 和 8/9；在着床开始时，这些层粘连蛋白的表达模式发生改变，层粘连蛋白 10/11 在蜕膜基质细胞中强烈表达。不同的层粘连蛋白异构体对滋养层细胞行为有不同影响，如层粘连蛋白 1 促进随机迁移，层粘连蛋白 10/11 促进细胞铺展和持续迁移，它们在调节滋养层细胞侵袭方向和质量方面起重要作用。在小鼠模型中，层粘连蛋白 4 和 5 水平降低会抑制滋养层细胞侵袭和血管适应，导致着床失败；在人类中，早期妊娠时这些层粘连蛋白水平较高，而在先兆子痫中，层粘连蛋白 4 和 11 水平较低，表明其表达的严格调控对健康妊娠至关重要。

胶原蛋白

在胚胎着床过程中，I 型和 IV 型胶原蛋白为滋养层细胞提供黏附底物。I 型胶原蛋白沉积增加会抑制滋养层细胞迁移和侵袭，与先兆子痫的发生相关，其通过抑制 ERK 和 WNT/β - catenin 信号通路，抑制滋养层细胞增殖和侵袭，诱导先兆子痫样症状。此外，III 型胶原蛋白也与滋养层细胞迁移有关，其上调与胎盘植入异常有关。

IV 型和 XVIII 型胶原蛋白被 MMPs 水解后会释放生物活性片段，参与早期妊娠事件。如 IV 型胶原蛋白 α1 链的降解产物 arresten 在先兆子痫患者血浆中水平显著升高；XVIII 型胶原蛋白的 C 末端片段 endostatin 由滋养层细胞来源的 MMPs 产生，通过与整合素 α5β1 结合，抑制滋养层细胞侵袭，在先兆子痫患者中，血清 endostatin 浓度较高，与滋养层细胞浅侵袭有关。

纤连蛋白

在蜕膜侵袭阶段，FN 在浸润的 EVT 中表达受 TGF - β 诱导，通过激活 Erk 和 Akt 信号通路，调节滋养层细胞黏附和迁移。然而，在先兆子痫患者的胎盘中，FN 表达升高，其在该疾病中的作用尚不清楚且存在争议，有研究表明 FN 抑制滋养层细胞侵袭和迁移，阿司匹林可降低 FN 表达及其对滋养层细胞的抑制作用。

Decorin

Decorin 在调节滋养层细胞功能方面起重要作用，通过多种机制限制其侵入子宫内膜，防止过度侵袭导致的并发症。它能结合并储存 TGF - β，调节其活性，避免蜕膜不受控制的过度侵袭；还能通过结合多种酪氨酸激酶受体（TKRs），负向调节 EVT 增殖和迁移；此外，通过与滋养层细胞表面的血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）结合，干扰 VEGF 依赖的滋养层细胞侵袭和向血管内滋养层的分化，并调节参与 ECM 重塑的 MMPs 活性。

在滋养层细胞侵袭的同时，子宫螺旋动脉会进行重塑，以确保母体与胎儿之间的最佳血流。这一过程依赖于血管基底膜的更新，由子宫 NK 细胞（uNK）和蜕膜巨噬细胞介导。uNK 细胞通过分泌 MMPs、Ang1、Ang2、VEGF - C 和 IFNγ 等，诱导血管平滑肌细胞分离和血管 ECM 降解；versican 是一种大型硫酸软骨素蛋白聚糖，在多种妊娠相关过程中发挥作用，它与其他 ECM 成分相互作用，在早期妊娠中促进母体组织的结构重塑，其不同异构体在子宫内膜中的表达受激素调节，在着床窗口期，V1 和 V0 异构体的沉积增加，促进滋养层细胞增殖和分化，同时促进 uNK 细胞增殖和螺旋动脉的重塑与扩张，在小鼠模型中，versican 缺失会导致动脉壁增厚、管腔狭窄，引发母体高血压和胎儿生长受限（FGR）。

此外，一种特殊类型的滋养层细胞 —— 血管内滋养层会分化并沿动脉壁迁移，取代内皮细胞，参与动脉肌层的破坏。研究表明，FN 表达受滋养层细胞分泌的 Activin A 诱导，促进血管内滋养层迁移和获得内皮样表型，FN 缺失会导致血管内滋养层迁移减弱和蜕膜血管化受阻，影响早期胚胎着床。在侵袭过程中，血管内滋养层会穿透母体螺旋动脉，形成临时 “栓子”，减少母体血流，建立母婴之间的氧梯度，这对胎盘的分化、生长和发育至关重要。

胎盘形成：用基质构建 “森林”

胚胎完全植入子宫后，滋养层细胞的增殖和分化为胎盘形成奠定基础，ECM 在这一过程中发挥多方面作用。

面向母体组织的滋养层细胞分化并融合形成合体滋养层，它是母婴营养运输和气体交换的界面；而未融合的细胞作为快速分裂的干细胞池，称为细胞滋养层。在这一阶段，versican 的特定异构体发挥重要作用，V0 和 V1 异构体在合体滋养层细胞中特异性分泌，对合体化过程至关重要，在体外研究中，versican 沉默会导致细胞死亡和合体融合缺陷，与妊娠并发症如妊娠滋养细胞疾病（GTD）相关。

合体滋养层形成后，充满液体的空间融合并重新排列形成合体滋养层内的腔隙，合体滋养层细胞柱围绕腔隙形成网络，对绒毛树的发育非常重要，其形成有助于胎盘在子宫内的牢固锚定，这主要由胎儿纤连蛋白（FFN）介导，FFN 在蜕膜和滋养层之间的区域浓缩，像 “胶水” 一样连接胎儿和母体组织。随着妊娠进展，FN 的分布发生变化，正常情况下，阴道和宫颈分泌物中 FFN 水平很低，妊娠 22 周后 FFN 水平升高可能是早产的标志，同时，胎盘来源的小细胞外囊泡（sEVs）中 FN 含量在先兆子痫胎盘中显著升高，可作为疾病早期检测的分子标志物。

随着滋养层壳逐渐破裂，母体血液进入胎盘腔隙，开始形成早期的<