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为探究 RNA 修饰在乳腺癌预后中的作用，研究人员开发 CMRS 模型，可预测预后及治疗反应，助力个性化治疗。
在女性健康的 “战场” 上，乳腺癌无疑是头号 “劲敌”。它是全球女性癌症死亡的主要原因，如同隐藏在暗处的 “杀手”，时刻威胁着女性的生命健康。尽管当前乳腺癌的治疗手段多样，涵盖化疗、手术、激素治疗、免疫治疗和靶向治疗等，但彻底攻克它依旧困难重重，有效的预后模型和治疗策略成为迫切需求。
在此背景下，贵州省人民医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们的成果发表在《Cancer Cell International》上，为乳腺癌的诊疗带来了新的曙光。
研究人员为了深入剖析 RNA 修饰在乳腺癌中的奥秘，运用了多种关键技术方法。他们从 The Cancer Genome Atlas (TCGA)、the Gene Expression Omnibus (GEO) 和 MetaGxData 等数据库中，回顾性收集了 15 个独立的乳腺癌队列数据。在分析基因表达数据时，针对不同类型的数据采用了相应的标准化处理方式，确保数据的准确性和可比性。同时，利用 10 种计算工具，通过 108 种独特配置开发乳腺癌特异性 RNA 修饰特征（CMRS）模型。此外，借助单细胞 RNA 测序（scRNAseq）、基因调控网络（GRN）构建、细胞 - 细胞通讯分析等技术，全面深入地探究 RNA 修饰与乳腺癌之间的关系。
下面来详细看看研究的主要结果：
- CMRS 模型的构建与验证：研究人员综合分析了 9 种 RNA 修饰相关基因，经单变量 Cox 分析和机器学习算法筛选，最终通过十折交叉验证开发出 CMRS 模型。该模型能有效将患者分为高、低 CMRS 组，且两组患者生存特征差异显著。进一步研究发现，CMRS 具有良好的预后独立性，在预测乳腺癌患者总生存（OS）方面，比 100 个已发表的特征表现更优。
- 基于 CMRS 的多组学分析：多组学分析显示，高 CMRS 评分患者的肿瘤突变负荷（TMB）更高，且存在多种突变特征，如 SBS2、SBS13 等。在 TP53 等促癌信号通路中，高 CMRS 患者的突变频率较高，同时染色体臂上的拷贝数改变（CNAs）也更频繁，这些变化与患者的不良预后相关。
- 单细胞转录组分析：通过对 10 例乳腺癌患者的单细胞转录组分析，研究人员鉴定出 22 个细胞簇和 8 种细胞类型。其中，上皮细胞的 CMRS 活性较高，且高 CMRS 患者的上皮细胞在结合和细胞黏附相关通路显著富集，低 CMRS 患者则在运输相关通路富集。转录因子分析揭示了 MYC 信号通路在高 CMRS 患者中的重要作用，以及相关转录因子的调控机制。
- 细胞 - 细胞通讯差异：CellChat 分析表明，高 CMRS 细胞间的相互作用较少且较弱。低 CMRS 组有 16 条信号通路显著激活，而高 CMRS 组中 EGF、FGF 等 10 条通路被抑制。不同细胞类型在两组中的通讯模式也有所不同，这进一步影响了肿瘤的发展。
- 免疫微环境与免疫治疗反应：研究发现，低 CMRS 组的免疫细胞浸润水平较高，多数免疫检查点抑制剂（ICIs）如 PD - 1、PD - L1 等表达水平也较高，这使得低 CMRS 患者对免疫治疗的反应更好。相比之下，高 CMRS 患者的肿瘤纯度较高，对免疫治疗的反应较差。
- 高 CMRS 患者潜在化疗药物的筛选：利用多种数据集的敏感性数据，研究人员筛选出高 CMRS 患者的潜在治疗靶点和药物。最终确定 panobinostat 和 vincristine 为高 CMRS 患者的潜在候选化疗药物。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，他们创新性地开发了 CMRS 模型，整合了 9 种 RNA 修饰，为乳腺癌患者的预后预测和治疗评估提供了有力工具。研究还鉴定出 5 个与 RNA 修饰相关的基因（ENO1、ARAF、WT1、GADD45A 和 BIRC3），这些基因在乳腺癌的发生发展中发挥着重要作用，但部分基因的功能仍有待进一步研究。尽管 CMRS 模型展现出良好的预测性能，但乳腺癌的异质性和机器学习模型的复杂性给临床应用带来了挑战。未来，研究人员计划通过多种实验方法，如 qRT - PCR、Western blotting、RNA 干扰、CRISPR - Cas9 基因编辑、体内小鼠模型实验、RNA 免疫沉淀（RIP）和甲基化 RNA 免疫沉淀测序（MeRIP - seq）等，对相关基因进行深入研究，以验证其作为治疗靶点的潜力，推动基于 RNA 修饰的癌症治疗策略的发展。
总的来说，这项研究揭示了 RNA 修饰与乳腺癌发展之间的重要联系，为乳腺癌的个性化治疗开辟了新途径。CMRS 模型有望成为预测患者生存和治疗反应的敏感生物标志物，帮助医生为乳腺癌患者制定更精准、有效的治疗方案，让乳腺癌的诊疗朝着更加精准的方向迈进。
