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为解决阿尔茨海默病（AD）治疗难题，首都医科大学研究人员构建 AD 相关通路 - 基因网络筛选天然产物，发现 (-)-Vestitol 和 Salviolone 可改善 APP/PS1 小鼠认知功能，为 AD 治疗提供新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个名字或许你并不陌生。它就像大脑中的 “橡皮擦”，悄无声息地擦去患者的记忆，让他们逐渐迷失在熟悉的世界里。随着全球老龄化的加剧，AD 的患病人数不断攀升，预计到 2050 年，全球 AD 患者将从 5700 万激增至 1.52 亿，这无疑给社会带来了沉重的经济负担。
目前，针对 AD 的治疗药物研发面临着巨大挑战。尽管科研人员们尝试开发了众多针对 AD 特定病理特征（如淀粉样蛋白 -β（Aβ）沉积和神经原纤维缠结）的药物，但在过去 20 年里，获批的药物寥寥无几。这是因为 AD 的发病机制极为复杂，涉及众多生物学过程，传统的单靶点治疗方法难以应对。就好比要攻克一座堡垒，单枪匹马很难成功，需要多方面协同作战。
在这样的背景下，首都医科大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们构建了 AD 相关通路 - 基因网络，以此来筛选新型天然产物用于 AD 治疗，并对候选化合物进行安全性评估，在 APP/PS1 转基因小鼠中探究其治疗效果，最后通过转录组分析揭示这些天然产物的作用机制。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，通过文本挖掘和通路数据库构建，从三个角度筛选 AD 相关通路，收集通路相关基因，构建 AD 相关通路 - 基因网络；接着，从中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）筛选符合条件的天然产物，并将其映射到上述网络进行筛选；然后，利用动物实验，以 C57BL/6J 小鼠和 APP/PS1 转基因小鼠为研究对象，进行安全性评价和治疗实验；最后，运用转录组分析、免疫组化染色（IHC）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）等技术，探究天然产物的作用机制。
研究结果如下：
- 筛选出新型天然产物：研究构建的 AD 相关通路 - 基因网络共包含 59 条通路，从中筛选出 713 种具有良好药代动力学（ADME）性质的天然产物，进一步筛选得到 177 种治疗 AD 潜力较大的天然产物。通过文献调研，最终选定 (-)-Vestitol 和 Salviolone 进行后续实验。这两种天然产物此前被报道对其他疾病有治疗效果，但在 AD 治疗方面尚未被探索12。
- 安全性评估良好：在对 C57BL/6J 小鼠进行的安全性评估实验中，(-)-Vestitol、Salviolone 及其组合在 14 天内未表现出明显毒性。实验期间，小鼠无中毒迹象和死亡情况，体重变化、血液学和血清生化指标、器官指数及组织病理学特征均与对照组无显著差异。对 APP/PS1 小鼠的长期安全性评估（3 个月）也得到类似结果34。
- 改善认知功能：给 6 月龄 APP/PS1 转基因小鼠分别单独或联合使用 (-)-Vestitol 和 Salviolone 治疗 3 个月后，进行一系列行为学测试。旷场实验（OF）表明各组小鼠探索或运动活性无显著差异；新物体识别实验（NOR）、Y 迷宫实验和莫里斯水迷宫实验（MWM）结果显示，(-)-Vestitol、Salviolone 及其组合可改善 APP/PS1 小鼠的识别记忆、短期工作记忆和空间学习记忆能力56。
- 减少 Aβ 病理：通过 IHC 和 ELISA 检测发现，(-)-Vestitol、Salviolone 及其组合能减少 APP/PS1 小鼠大脑皮层和海马体中的 Aβ 斑块负担和有毒可溶性 Aβ 水平，且二者联合使用具有协同效应78。
- 协同调节基因和通路：转录组分析表明，(-)-Vestitol 和 Salviolone 联合使用比单独使用能调节更多与 AD 相关的基因和通路，特别是神经活性配体 - 受体相互作用通路和钙信号通路。qRT-PCR 验证了相关基因的表达变化，进一步证实二者联合使用可协同调节这些基因的表达910。
研究结论和讨论部分指出，该研究构建的 AD 相关通路 - 基因网络为发现 AD 新型治疗药物提供了有效策略，(-)-Vestitol 和 Salviolone 作为新型 AD 治疗候选药物具有很大潜力。二者联合使用可通过调节 AD 相关通路和基因，显著改善 APP/PS1 小鼠的认知功能，减少 Aβ 病理。不过，将这些有前景的临床前研究成果转化为临床应用仍面临诸多挑战，如优化化合物的生物利用度和药代动力学特性，开展精心设计的临床试验以验证其在人体中的疗效和安全性，以及明确长期使用的安全性和潜在药物相互作用等。尽管如此，这项研究为 AD 治疗开辟了新的道路，为后续研究指明了方向，有望在未来为 AD 患者带来新的希望。
