神经精神疾病的基因密码：增强子研究带来的新希望

　　

神经精神疾病正变得越来越普遍。鉴于其复杂和多因素的发病机制，迫切需要有效和有针对性的治疗，以提高患者的生活质量。全基因组关联研究（GWAS）已经确定了导致神经精神疾病发展和进展的各种遗传改变，范围从轻度阅读障碍到更严重的疾病，如精神分裂症。

虽然成千上万的单核苷酸多态性（SNP）——DNA中单个核苷酸位置的变化——与神经系统疾病有关，但大多数都位于基因组的非编码区域。虽然这些非编码区不编码蛋白质，但它们含有调控元件，如增强子序列，在控制基因表达中起着至关重要的作用。增强子可以远距离调节基因活性，并且通常对细胞类型和发育阶段具有特异性。尽管增强子很重要，但它们的特征仍然很差，它们在神经发育和疾病中的确切功能尚未完全了解。

在一项新的研究中，千叶大学高级学术研究所和医学研究生院的Masahito Yoshihara副教授、瑞典卡罗林斯卡医学院Huddinge医学系的Juha Kere教授和Peter Swoboda博士以及瑞典皇家理工学院的Pelin Sahl博士旨在弥合这一知识差距。他们利用LUHMES细胞（一种源自人类胎儿中脑多巴胺能神经元的细胞系）进行了一系列高级分析，以识别和表征参与神经元分化的增强子。

该研究的主要作者Yoshihara博士说：“阐明疾病相关变异如何影响基因调控，可以揭示以前未识别的神经疾病分子途径，并揭示药物开发的新治疗靶点。”

研究人员使用了LUHMES神经元前体细胞，它可以分化成与人类脑源性神经元具有高度转录相似性的功能性神经元。他们采用基因表达帽分析（CAGE）和原生伸长转录本（NET）-CAGE在全基因组水平上鉴定和量化启动子和增强子的活性。这些技术与靶向染色体构象捕获（capture Hi-C/HiCap）相结合，后者是一种将远端增强子与其靶基因联系起来的先进测序方法。他们还研究了假设的增强子与GWAS鉴定的与神经疾病有关的基因座之间的关系。该分析确定了47,350个活性的假定增强子，其中65.6%是新的，并且在这些增强子中证实了与帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症相关的SNP的富集。

最后，他们在培养细胞中进行了体外实验，以功能验证启动子-增强子相互作用。利用CRISPR-Cas9系统进行基因组编辑，他们激活了参与神经元分化和疾病的基因的增强子和启动子。与他们的分析一致，增强子激活导致靶基因的表达水平显著增加。

这些发现揭示了新的增强子-启动子相互作用和位于增强子序列内的变异，具有潜在的致病意义。这些相互作用及其靶基因可以进一步发现新的药物靶点，用于开发针对衰弱性神经疾病的治疗方法。

Yoshihara博士强调：“我们的研究进一步证明了增强子发现的力量，它为更好地理解神经精神疾病的发病机制提供了潜在的线索。我们的研究结果强调了包含相关增强子的非编码区域的巨大调节潜力，并为未来研究神经元发育、调节和疾病提供了宝贵的资源。”

这项研究是揭示涉及神经元发育和疾病的新基因调控机制的重要一步，为发现衰弱性神经精神疾病的新治疗策略铺平了道路。