囊性纤维化婴儿肠道菌群成熟延迟的持续性与发育动力学研究

这篇研究通过宏基因组测序揭示了囊性纤维化（CF）婴儿肠道菌群的发育缺陷：关键菌种（如Faecalibacterium prausnitzii）丰度降低，口腔来源菌和真菌富集，且菌群成熟度显著滞后于健康婴儿（非CF）。研究首次跨队列验证了菌群年龄模型，发现抗生素累积暴露与成熟延迟强相关，为CF患儿菌群靶向治疗提供了新方向。

　　

Altered taxonomic composition of the fecal microbiota of infants with CF
囊性纤维化（CF）婴儿粪便菌群在门水平上呈现显著差异：拟杆菌门（Bacteroidota）丰度降低而假单胞菌门（Pseudomonadota）升高。物种水平分析显示，CF婴儿菌群以大肠杆菌（Escherichia coli）和短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）为主导，与健康婴儿（非CF）的群落结构显著分离（PCoA，P < 0.001）。这种差异从出生持续至36月龄，表明CF肠道环境对菌群定植存在长期影响。

Persistent delay in microbiota maturation in infants with CF
基于TEDDY和DIABIMMUNE队列构建的菌群年龄模型显示，健康婴儿的菌群发育遵循年龄诊断性物种（如Faecalibacterium prausnitzii和Ruminococcus bromii）的递增规律。然而，CF婴儿的菌群成熟度评分随年龄增长持续负偏（P < 10^?19），18月龄后停滞于过渡阶段，未能形成成人样稳定状态。这种延迟与抗生素累积暴露呈强负相关（ρ = ?0.52），且部分未暴露抗生素的CF患儿同样表现缺陷，提示CFTR基因突变本身可能影响菌群发育。

Unsupervised clustering reveals entrenchment in transitional community types
Dirichlet混合模型分析发现，健康婴儿菌群在18-36月龄进入"稳定期"，而CF菌群61%样本滞留于"过渡期"（非CF仅20%）。这种滞留伴随有益菌（如产丁酸的F. prausnitzii）多样性降低，且与乳糜泻婴儿的发育模式截然不同，表明CF特异性菌群发育障碍。

Phase-level comparisons reveal low-density microbiota signature
CF肠道菌群呈现典型低密度特征：口腔来源菌（如链球菌Streptococcus）相对丰度超过3.4%阈值，真菌（尤其是念珠菌Candida和酵母菌Saccharomyces）检出率显著升高。这些变化与抗生素使用相关，并可能通过代谢物（如短链脂肪酸SCFA）缺乏加剧肠道炎症。

Altered functional capacity and strain-level diversity
功能分析显示CF菌群富集脂肪酸合成通路，而维生素B7合成通路缺失。值得注意的是，CF婴儿肠道中F. prausnitzii以宠物源L分支菌株为主（非CF以人类适应株为主），其菌株多样性仅为健康婴儿的50%（P < 0.001）。这种异常定植模式可能影响免疫训练，与CF患儿全身炎症状态存在潜在关联。

Conclusions
研究首次系统描绘了CF婴儿肠道菌群发育的持续性延迟现象，提出抗生素干预和CFTR功能障碍共同导致"低密度-高炎症"恶性循环。未来需探索针对关键年龄诊断菌种（如F. prausnitzii）的定向干预策略，以改善CF患儿的菌群-宿主互作。