重组人血小板生成素不会促进自体干细胞移植后新诊断的多发性骨髓瘤患者的血小板植入

　　

吉林大学中日联谊医院（Department of Hematology and Oncology, China-Japan Union Hospital of Jilin University）的研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Recombinant human thrombopoietin does not promote platelet engraftment in newly diagnosed multiple myeloma patients following autologous stem cell transplantation” 的论文。这篇论文在血液肿瘤治疗领域意义重大，为多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）后的治疗策略提供了关键参考，有助于优化临床治疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量 。

研究概述

论文旨在评估重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）对新诊断的多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）患者自体干细胞移植后血小板植入的影响。研究团队分析了 40 例接受大剂量美法仑预处理和 ASCT 的 NDMM 患者的临床数据，其中 26 例患者接受 rhTPO 治疗，14 例作为对照组。主要研究终点是血小板植入的中位时间，次要研究终点包括中性粒细胞植入的中位时间、输血次数、治疗相关不良事件、长期造血重建以及经济成本效益 。

研究背景

对于符合移植条件的 NDMM 患者，当前主要治疗方法是诱导治疗，随后进行大剂量化疗和 ASCT 作为巩固治疗。尽管 ASCT 后早期治疗相关死亡率（treatment-related mortality，TRM）低于 5%，但仍需谨慎对待。在 ASCT 前的预处理方案中，常使用大剂量（200mg/m2）美法仑（melphalan，MEL - 200），这会导致严重的中性粒细胞减少和血小板减少，增加感染和出血风险，进而影响早期 TRM 。

延迟的血小板植入是自体和异体造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）的关键并发症。提高血小板植入率对于降低严重出血事件的发生率至关重要，因为严重出血事件是导致 TRM 的重要因素。虽然 rhTPO 作为一种造血生长因子，在刺激巨核细胞生成的各个阶段发挥关键作用，且在多种疾病如原发性免疫性血小板减少症、中高危骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）等中有助于血小板恢复，安全性良好，但它在 HSCT 后促进血小板植入的效果仍存在争议 。此前有研究表明，rhTPO 在 NDMM 和侵袭性淋巴瘤患者 ASCT 后可能促进血小板植入，但也有两项 I 期临床研究显示，rhTPO 既不能增加骨髓巨核细胞含量，也不能缩短 HSCT 后的血小板恢复时间。因此，有必要在真实世界研究中评估 rhTPO 对 NDMM 患者 ASCT 后血小板植入的影响 。

研究方法

• 患者选择：该研究在吉林大学中日联谊医院血液肿瘤科进行单中心回顾性分析。纳入 2018 年 1 月至 2024 年 6 月期间接受 ASCT 的 40 例 NDMM 患者，根据 ASCT 后是否使用 rhTPO 分为两组，2020 年 1 月至 2024 年 6 月的 26 例患者为 rhTPO 组，2018 年 1 月至 2019 年 12 月的 14 例患者为对照组。所有患者在 ASCT 前均签署书面知情同意书，rhTPO 组患者还签署了超适应症使用 rhTPO 的知情同意书。研究经吉林大学中日联谊医院伦理委员会批准，严格按照相关指南和法规执行，患者数据从医院电子健康记录管理系统获取 。患者需满足以下条件：确诊为 NDMM；年龄 65 岁及以下；移植前完成 4 个周期 VRD（硼替佐米、来那度胺和地塞米松）方案诱导治疗，达到完全缓解、非常好的部分缓解或部分缓解；无复发或难治性疾病；器官功能良好（左心室射血分数≥40%、1 秒用力呼气量或 1 秒用力肺活量≥预测值的 40%、肌酐清除率≥40 mL/min ）；东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分≤2 。
• 预处理方案：所有患者在 ASCT 前第 - 3 天和第 - 2 天静脉注射美法仑，剂量为 100mg/m2 。
• 支持治疗：所有患者接受预防感染的方案，包括每日 50mg 氟康唑预防念珠菌感染、800mg 复方磺胺甲恶唑预防卡氏肺孢子虫感染、200mg 阿昔洛韦每日两次预防疱疹病毒感染。乙肝病毒感染者每日服用 0.5mg 恩替卡韦预防乙肝病毒激活 。预处理和造血重建期间常规使用康复新液预防口腔黏膜溃疡，出现口腔溃疡时采用口腔凝胶联合补充多种维生素和微量元素治疗 。自自体干细胞输注后第 6 天起，每日给予 5μg/kg 粒细胞集落刺激因子（granulocyte-stimulating factor，G-CSF），直至连续 3 天绝对中性粒细胞计数超过 0.5×10?/L 。rhTPO 组从 ASCT 后第 1 天起每日给予 15,000 单位 rhTPO，持续 14 天或直至血小板植入；对照组仅在血小板植入前接受血小板输注支持 。当血红蛋白水平低于 60g/L 时输注红细胞悬液，血小板计数低于 20×10?/L 时输注血小板 。在造血重建过程中，对发热性中性粒细胞减少患者根据个体情况使用抗菌和抗真菌药物 。
• 植入标准：中性粒细胞植入定义为连续 3 天绝对中性粒细胞计数≥0.5×10?/L 且无随后下降；血小板植入定义为连续 7 天血小板计数≥20×10?/L 且未输注血小板 。
• 安全性评估：根据不良事件通用术语标准 5.0 版确定不良事件。TRM 定义为 ASCT 后 100 天内非疾病复发或进展导致的死亡 。
• 经济效益评估：比较两组患者的中位住院时间和中位住院费用（以人民币计算） 。
• 统计分析：使用 SPSS 29.0 软件进行统计分析。采用 Student's t 检验比较两组变量的中位数和标准差，卡方检验比较两组特定变量的发生率。所有 p 值为双侧，p<0.05 被认为具有统计学意义 。

研究结果

• 患者特征：两组患者在中位年龄、性别比、初始 Durie-Salmon 分期、国际分期系统（International Staging System，ISS）分期、修订的 ISS 分期、风险分层和移植前疾病状态等方面无显著差异（p>0.05） 。
• 造血重建：rhTPO 组和对照组输注的 CD34?细胞中位数分别为 3.619×10?/kg 和 3.557×10?/kg（p=0.934），两组血小板植入率均为 100% 。rhTPO 组和对照组的红细胞输注中位数分别为 0.23 单位和 0 单位（p=0.326），血小板输注中位数分别为 1.615 单位和 1.5 单位（p=0.721） 。中性粒细胞植入的中位时间在 rhTPO 组和对照组分别为 10.92 天和 11.14 天（p=0.405），血小板植入的中位时间分别为 11.5 天和 11.36 天（p=0.776） 。血小板计数 > 50×10?/L 的中位时间，两组分别为 13.96 天和 14 天（p=0.966） 。ASCT 后 15 天，rhTPO 组和对照组血小板计数 > 50×10?/L 的患者比例分别为 73.1% 和 64.3%（p=0.720） 。两组粒细胞缺乏持续时间相似（6.269 天和 6 天，p=0.504），移植后粒细胞和血小板恢复曲线显示两组恢复模式一致，均在 ASCT 后第 10 天呈上升趋势，植入趋势无显著差异 。
• 治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）：两组 TRAEs 相似。血液学不良事件中，≥3 级中性粒细胞减少和血小板减少最为常见，两组发生率相似 。贫血多为轻度至中度，两组发生率无显著差异 。非血液学 TRAEs 大多为≤2 级，包括恶心呕吐（65.4% vs. 78.6%，p=0.613）、转氨酶升高（15.4% vs. 14.3%，p=1.000）、胆红素升高（23.1% vs. 21.4%，p=1.000）、肌酐升高（7.7% vs. 7.1%，p=1.000）和发热（50% vs. 57.1%，p=0.666），两组无显著差异 。rhTPO 组和对照组腹泻发生率分别为 96.1% 和 85.8%，其中 1 - 2 级腹泻患者分别占 42.3%（n=11）和 42.9%（n=6），3 - 4 级腹泻患者分别占 53.8%（n=14）和 42.9%（n=6）（p=0.732） 。rhTPO 组腹泻中位持续时间（9.03 天）略长于对照组（6.27 天），但差异无统计学意义（p=0.088） 。两组恶心呕吐中位持续时间（2.73 天 vs. 3.57 天，p=0.422）和静脉营养天数中位数（6.15 天 vs. 9.28 天，p=0.097）也无显著差异 。此外，rhTPO 组未观察到与 rhTPO 相关的不良事件，如过敏、血栓形成和骨痛 。
• 短期疗效：ASCT 后，两组的近期治疗效果相似。rhTPO 组和对照组的完全缓解率分别为 73.1% 和 92.9%，非常好的部分缓解率分别为 23.1% 和 7.1%，部分缓解率分别为 3.8% 和 0%（p=0.484） 。
• 造血重建随访：ASCT 后，rhTPO 组和对照组的中位随访时间分别为 45 个月和 42 个月 。ASCT 后 180 天，两组各有 2 例患者失访 。在仍在研究中的患者中，rhTPO 组和对照组的中性粒细胞计数中位数分别为 3.003×10?/L 和 3.241×10?/L（p=0.405），血红蛋白水平中位数分别为 122g/L 和 129.3g/L（p=0.306），血小板计数中位数分别为 134×10?/L 和 158.9×10?/L（p=0.174） 。这些结果表明两组的造血重建无显著差异 。
• 经济效益：rhTPO 组的中位住院时间（27.08 天）与对照组（25.07 天）无显著差异（p=0.193），但 rhTPO 组的中位住院费用（73,846 元）显著高于对照组（54,136 元）（p<0.001），rhTPO 组的中位额外支出为 19,710 元 。

研究结论与讨论

该研究首次在真实世界中表明，NDMM 患者 ASCT 后使用 rhTPO 并不能促进血小板植入，这与两项 I 期临床试验结果一致 。虽然此前有研究显示 rhTPO 在异基因 HSCT 后可促进血小板恢复，但在 NDMM 患者 ASCT 后的效果存在差异，可能原因包括异基因和自体 HSCT 后影响血小板植入的因素不同、原发性造血疾病类型对血小板植入的影响不同以及两种移植方式造血重建机制存在根本差异 。

从安全性来看，rhTPO 组未观察到过敏、疼痛或血栓事件，且未增加 TRAEs 。然而，该研究存在一些局限性，如样本量有限且缺乏随机抽样，可能导致选择偏倚；研究通过回顾性选择特定诱导治疗方案的患者来增强队列一致性，但结果的普适性不确定；回顾性研究受主观因素影响，医疗记录准确性也可能引入混杂变量和偏倚 。因此，未来应优先开展大规模、多中心的前瞻性临床研究 。

总体而言，该研究为临床医生在 NDMM 患者 ASCT 后的治疗决策提供了重要依据，明确了 rhTPO 在促进血小板植入方面的局限性，同时提示其可能增加患者经济负担。这有助于临床医生更合理地选择治疗方案，在提高治疗效果的同时，兼顾患者的经济承受能力，推动血液肿瘤治疗领域的进一步发展 。