基于 FDA 不良事件报告系统的曲唑酮真实世界药物警戒研究成果揭晓

研究人员基于 FAERS 分析曲唑酮潜在不良反应，发现新风险信号，为临床安全用药提供参考。

　　在精神类药物的使用中，曲唑酮作为一种重要的抗抑郁药，自 20 世纪 60 年代被研发以来，在临床上应用广泛。它是意大利安吉里尼研究实验室开发的第二代抗抑郁药，1981 年在美国获批使用，属于 5 - 羟色胺（5 - HT₂）拮抗剂 / 再摄取抑制剂（SARIs）。其作用机制独特，能作用于多种神经递质受体，通过阻断 5 - HT 转运体（血清素转运体，SERT）、5 - HT₂受体、肾上腺素能 α₁受体和组胺受体 1（H₁）发挥作用。曲唑酮有着诸多优势，起效比多数抗抑郁药快，不到一周就能起效，填补了选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和 5 - 羟色胺 / 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）起效时间的空白。而且它药效可调节，不同剂量能针对不同抑郁症状，如抑郁、焦虑和失眠等，与其他药物联合使用时相互作用较少，能实现互补效果。

然而，随着临床使用的增多，曲唑酮的不良反应问题逐渐凸显。虽然它被认为是相对安全有效的抗抑郁药，但像镇静、头晕、头痛和体位性低血压等常见不良反应时有发生。一些特殊不良反应，如帕金森病、跌倒受伤风险、治疗抵抗性阴茎异常勃起等也引起了关注。这些不良反应不仅影响患者的治疗依从性，还可能导致患者自行停药，增加不良后果的风险。并且，许多临床研究观察期短，缺乏对曲唑酮全面长期的风险监测，使得其不良反应可能被低估。临床使用曲唑酮需要多学科协作，包括精神病学、神经病学和老年医学等领域，同时要确保联合用药的安全性。但传统单一研究方法难以捕捉药物与不良反应之间的复杂关联，人们对其不良反应的全面认识还很缺乏。

为了解决这些问题，山东大学中医学院第一临床医学院和中国中医科学院广安门医院济南医院的研究人员开展了一项基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）的研究。他们从 FAERS 数据库中提取 2004 年第一季度至 2024 年第二季度曲唑酮的不良事件（AE）数据进行分析，旨在探索和分析曲唑酮潜在的不良反应信号，为临床安全用药提供参考。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员在研究中运用了多种关键技术方法。首先从 FAERS 数据库收集数据，对数据进行筛选，只保留人口统计学和管理信息表中病例 ID 相同但报告日期最新的报告，并重点关注将曲唑酮列为主要怀疑药物的报告。接着，使用定量数据挖掘方法，通过计算比例失衡度量，采用报告比值比（Reporting Odds Ratio，ROR）、比例报告比值比（Proportional Reporting Ratio，PRR）、多项目伽马泊松收缩器（Multi - Item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）和贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN）四种算法进行分析，以识别潜在的不良反应信号。

在研究结果方面，研究人员共提取了 5199 份以曲唑酮为主要怀疑药物的 AE 报告。在这些报告中，女性患者的报告比例（52.68%）高于男性（38.83%）；31.47% 的报告未提供年龄信息，在有明确年龄数据的报告中，50 - 60 岁年龄组的 AE 报告最为常见（14.20%）；报告国家主要是美国（82.58%）；曲唑酮治疗的最常见适应症是失眠（18.04%），部分患者也用于治疗抑郁症（9.17%）；在临床结果中，除未明确的严重 AE 外，住院是最常报告的 AE（26.23%），其次是死亡（22.85%）；在已知发生时间的 AE 中，大量 AE 在给药后 7 天内发生（30.12%）。

通过信号挖掘，研究发现与曲唑酮相关的 AE 涉及 24 个系统器官分类（System Organ Class，SOC）。报告频率最高的三个 AE 类别是精神障碍（n = 3023，ROR 3.91，PRR 3.33，IC 1.74，EBGM 3.33）、全身性疾病和给药部位情况（n = 2244，ROR 0.78，PRR 0.81，IC - 0.3，EBGM 0.81）、神经系统疾病（n = 2148，ROR 1.69，PRR 1.6，IC 0.67，EBGM 1.59）。信号最强的类别是生殖系统和乳腺疾病（n = 507，ROR 3.97，PRR 3.87，IC 1.95，EBGM 3.86）。在 Preferred Terms（PT）层面，共识别出 217 个 PT，最常报告的 PT 包括自杀（n = 610，ROR 27.9，PRR 26.82，IC 4.73，EBGM 26.61）、对各种药物的毒性（n = 412，ROR 9.96，PRR 9.72，IC 3.28，EBGM 9.69）和阴茎异常勃起（n = 332，ROR 404.77，PRR 395.93，IC 3.28，EBGM 354.08）等，部分不良反应在药品说明书中未提及。

研究结论和讨论部分意义重大。性别数据显示女性 AE 报告比例高，可能与女性抑郁症风险较高，使用曲唑酮更多有关；50 - 60 岁年龄组 AE 报告比例大，提示该药物可能在这一年龄组使用更广泛或该年龄组更易受药物影响。研究还发现了新的潜在 AE，如自杀、心脏和呼吸骤停等。自杀作为 AE 信号的高发生率与现有研究不符，尽管曲唑酮被认为可降低自杀风险，但临床使用时仍需密切监测患者自杀意念。阴茎异常勃起是生殖系统常见不良反应，若不及时治疗会导致严重后果，对于有相关风险因素的患者，应考虑替代疗法。此外，曲唑酮还存在导致心血管疾病的风险，如 QT 间期延长、尖端扭转型室速和心脏骤停等，临床医生给心脏病患者开处方时需谨慎，并建议患者监测心电图和心率等指标。

这项研究基于真实世界数据，为曲唑酮的临床安全管理提供了重要依据，确认了一些已知的 AE，也发现了新的潜在 AE。其多层次分析为临床医生优化药物选择和安全监测提供了参考。不过，研究也存在局限性，FAERS 数据库存在报告不足和重复报告等问题，且分析方法只能表明统计相关性，无法确定因果关系。未来仍需更严格的前瞻性、多中心临床试验和流行病学研究来验证这些发现，以更精确地评估曲唑酮的安全风险。