重大发现！血清类胡萝卜素与骨关节炎关联的深度剖析 —— 基于大规模 NHANES 数据的前沿研究

为解决类胡萝卜素与骨关节炎（OA）关系不明确的问题，上海交通大学医学院附属同仁医院虹桥国际医学研究院的研究人员开展相关研究。结果发现反式番茄红素与 OA 呈非线性负相关。该研究为 OA 防治提供新思路，值得科研人员一读。

　　

上海交通大学医学院附属同仁医院虹桥国际医学研究院（Hongqiao International Medical Research Institute of Tongren Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine）的研究人员 Bowen Zhu 等人在《Nutrition Journal》期刊上发表了题为 “Relationship between serum carotenoids and osteoarthritis or degenerative arthritis: A cross?sectional study using the National Health and Nutrition Examination Survey” 的论文。这项研究在营养与骨关节炎（osteoarthritis，OA）关系领域意义重大，为探索骨关节炎的预防和治疗提供了新的视角，有助于人们更好地理解营养因素对关节健康的影响，进而可能为制定针对性的营养干预策略提供科学依据。

研究背景

骨关节炎，又称退行性关节炎（OA），是一种常见且致残的关节退行性疾病。随着人口老龄化加剧，其影响范围不断扩大，在美国预计至少影响 3600 万成年人，疾病负担沉重。关节软骨细胞外基质（extracellular matrix，ECM）分解代谢增加，导致软骨损伤，是 OA 发生和发展的关键因素。近年来，OA 不再被单纯视为退行性疾病，而是一种多因素疾病。研究其病因时，发现性别、年龄、体重、关节力学、关节手术史和遗传易感性等是风险因素，同时营养因素与 OA 易感性的关联也受到关注。

类胡萝卜素是一类重要的微量营养素，是脂溶性色素，在人体中具有抗氧化、抗炎、抗感染、抗癌和抗凋亡等多种功能，部分还是维生素 A 的重要前体。血液中的类胡萝卜素主要包括 β - 胡萝卜素（β -carotene）、α - 胡萝卜素（α -carotene）、β - 隐黄质（β -cryptoxanthin）、叶黄素 / 玉米黄质（lutein/zeaxanthin）和番茄红素（lycopene）。由于氧化应激机制在 OA 中起重要作用，此前有研究探索类胡萝卜素与 OA 的相关性，但相关文献有限，且结果不一致，可能受种族等因素影响。因此，开展此项研究十分必要，旨在进一步明确类胡萝卜素与 OA 的关系。

研究方法

1. 研究对象：研究数据来自美国国家健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）2001 - 2006 年和 2017 - 2018 年两个时间段，最初纳入 40763 名参与者。经过排除缺失 OA 或血清类胡萝卜素数据的参与者（26785 名），以及缺失值超过 20% 的协变量相关参与者（2795 名），并对剩余协变量进行多重填补，最终样本量为 13978 名参与者。
2. 暴露变量和结局：在流行病学研究中，自我报告的 OA 常作为病例识别依据。NHANES 询问患者是否曾被医疗专业人员诊断为关节炎，回答 “是” 且明确为 “骨关节炎或退行性关节炎” 的被确定为 OA 患者。研究通过高效液相色谱 - 光电二极管阵列检测法对 5 种类胡萝卜素（α - 胡萝卜素、β - 胡萝卜素、β - 隐黄质、叶黄素 / 玉米黄质和反式番茄红素（trans - lycopene））进行定量测定，并计算总类胡萝卜素浓度。
3. 协变量：研究考虑了多种可能影响结果的因素作为协变量，如人口统计学变量、OA 相关合并症、吸烟饮酒习惯等。基于文献和先验知识，最初选取 21 个候选协变量，最终通过有向无环图（Directed Acyclic Graph，DAG）确定 15 个潜在协变量，包括年龄、性别、种族、教育水平、NHANES 调查周期、贫困收入比（Poverty income ratio，PIR）、吸烟、饮酒、体力活动、血清钙磷、骨质疏松史、高血压史和糖尿病史等。
4. 统计分析：研究遵循美国疾病控制与预防中心的指南进行加权分析，以计算全国估计值。对非正态分布的连续数据进行对数转换，将血清类胡萝卜素水平分为五个加权五分位数进行分析。使用加权广义线性模型（Generalized linear model，GLM）估计优势比（Odds ratio，OR）和 95% 置信区间（95% CI），构建五个加权逻辑回归模型逐步调整协变量。运用加权 GLM 回归和受限立方样条模型探索类胡萝卜素与 OA 的非线性相关性，进行阈值效应分析、亚组分析、交互作用分析和敏感性分析，所有统计分析通过 R 软件 4.2.3 版本和 DAGitty 3.1 版本完成，检验为双侧，P < 0.05 为有统计学意义。

研究结果

1. 参与者基线特征：分析基于 13978 名成年参与者（年龄大于 20 岁），其中男性占 48.7%，65 岁以上老年人占 13.5%，45 - 65 岁中年人占 31.5%，1575 名参与者被诊断为 OA。OA 患者更可能是老年人、女性、非西班牙裔白人、肥胖者、吸烟者，且常伴有高血压、糖尿病、骨质疏松和缺乏体力活动等情况，其血清维生素 D、尿酸、尿素氮、总胆固醇、α - 胡萝卜素和 β - 胡萝卜素水平较高，而总类胡萝卜素、反式番茄红素和 β - 隐黄质浓度较低。
2. 血清类胡萝卜素浓度与 OA 的关联：在完全调整模型（Model 4）中，考虑所有相关因素后，各类胡萝卜素与 OA 无显著线性相关性。但剂量 - 反应关系和阈值效应分析显示，反式番茄红素与 OA 存在显著非线性关系（阈值效应，拐点 = 19.49 μg/dl）。当血清反式番茄红素浓度超过 19.49 μg/dl 时，Ln（反式番茄红素）与 OA 呈负相关，即反式番茄红素浓度每增加 1.72 倍，OA 患病率降低 40%。进一步亚组加权线性回归分析表明，反式番茄红素浓度超过拐点后，每增加一个标准差，OA 患病概率降低。与最低五分位数相比，最高五分位数的反式番茄红素显著降低 OA 患病概率，且该关联在各模型中稳定。当血清反式番茄红素浓度低于拐点时，二者无显著线性相关性。
3. 亚组和交互作用分析：仅当反式番茄红素水平超过特定阈值时，才与 OA 存在显著线性相关性。交互作用分析表明，总体上各类别因素对反式番茄红素与 OA 的关系影响不显著，但在某些亚组中，如老年人、女性和非西班牙裔白人中，这种关联更明显。成对交互作用分析显示，老年人中较高的血清反式番茄红素浓度与较低的 OA 患病概率关联更紧密。
4. 敏感性分析：对采用不同填补策略得到的数据集 B 进行多因素逻辑回归、剂量 - 反应曲线分析、阈值效应评估、分组加权线性回归分析以及亚组和线性交互作用分析，结果与主要分析结果基本一致，表明研究结论具有稳健性。

研究结论与讨论

研究表明，在美国人群中，反式番茄红素而非其他类胡萝卜素可能与 OA 呈显著负相关，且存在非线性关系，阈值约为 19.49 μg/dl，随着年龄增长，血清反式番茄红素浓度降低与 OA 患病概率增加的关系更明显。

番茄红素具有多种潜在机制来降低 OA 风险。它是一种强效抗氧化剂，能中和体内自由基，减少氧化应激，保护关节组织；可抑制促炎细胞因子产生，减轻炎症，缓解关节疼痛和肿胀；能减少有害因素对软骨细胞的损伤，促进软骨细胞增殖和软骨修复；还可能增加骨密度，减少骨质流失，对预防 OA 进展和骨质疏松有重要意义。

年龄增长使 OA 受氧化应激和炎症反应影响更大，软骨细胞再生和修复能力下降，骨密度降低，这些因素使反式番茄红素与年龄相关的 OA 关系更紧密。此外，老年人饮食习惯和体力活动水平等生活方式因素影响反式番茄红素的吸收和利用，导致其血清浓度较低，因此提高老年人血清反式番茄红素水平可能对降低 OA 风险更有益。

研究还发现，反式番茄红素与 OA 的关系在其他西班牙裔人群中可能比墨西哥人群更明显，但由于其他西班牙裔人群样本量较小，该交互作用可能存在偏差，缺乏生物学意义。在五种主要类胡萝卜素中，仅反式番茄红素与年龄相关的 OA 显著相关，可能是因为其体外清除自由基能力更强，对软骨保护和增加骨密度作用更突出。同时，研究揭示了类胡萝卜素与 OA 之间的阈值效应，可能与番茄红素的体内生物利用度有关，低浓度时可能无法对关节软骨发挥保护作用。

该研究存在一定局限性，如横断面研究设计无法确定因果关系，需大规模纵向研究验证；OA 采用自我报告形式可能存在回忆偏差，且未按关节位置分类。但研究也有诸多优势，样本量较大，利用 NHANES 复杂抽样数据并合理加权，使结果更具代表性；发现了类胡萝卜素与 OA 的非线性关系及拐点；通过成对交互作用分析揭示了不同年龄人群中反式番茄红素与 OA 的潜在交互作用。此外，补充番茄红素相对简单安全，研究进一步强调了其在 OA 预防和治疗，尤其是老年人 OA 防治中的潜力。

总的来说，这项研究为类胡萝卜素与 OA 的关系提供了重要依据，虽然目前还不能直接用于临床实践，但为后续研究指明了方向，有望在未来通过更深入的研究，将这些发现转化为实际的预防和治疗策略，造福广大 OA 患者。