《npj Breast Cancer》一项评估浸润性小叶性乳腺癌残余癌负担预后意义的汇总分析

　　

美国加州大学旧金山分校（University of California San Francisco）的研究人员 Rita A. Mukhtar 等人在《npj Breast Cancer》期刊上发表了题为 “A pooled analysis evaluating prognostic significance of Residual Cancer Burden in invasive lobular breast cancer” 的论文。这篇论文在乳腺癌研究领域意义重大，尤其是针对侵袭性小叶癌（Invasive Lobular Carcinoma，ILC）的研究，为评估此类癌症患者的预后和治疗方案的制定提供了重要依据。

研究背景

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）在乳腺癌治疗中应用广泛。它不仅能提高保乳手术的成功率，还能通过评估治疗反应为后续辅助治疗提供指导。病理完全缓解（Pathologic Complete Response，pCR），即新辅助化疗后无残留侵袭性疾病，与患者无事件生存期（Event-Free Survival，EFS）的显著改善相关。然而，pCR 是一个二元结果，为了更精确地量化肿瘤对新辅助化疗的反应程度，残留癌负荷（Residual Cancer Burden，RCB）评估方法应运而生。RCB 评估基于治疗后的手术标本，综合考量原发肿瘤床大小、总体癌细胞数量、原位癌细胞百分比、阳性淋巴结数量以及最大淋巴结转移灶大小等因素，既可以作为连续指标，也能划分为不同类别（RCB 0 - III），已被证实可有效预测各受体亚型乳腺癌的 EFS。

但目前对于不同组织学亚型的乳腺癌患者，如 ILC 患者，RCB 与 EFS 之间的关联程度尚不明晰。ILC 是乳腺癌的第二大常见组织学亚型，具有独特的生物学特性。它大多为激素受体（Hormone Receptor，HR）阳性且人表皮生长因子 - 2（Human Epidermal Growth Factor-2，HER2）阴性，其特征是缺乏黏附蛋白 E - cadherin，导致肿瘤细胞呈弥漫性生长模式。这使得标准成像工具对 ILC 的敏感性较低，患者确诊时往往处于更晚期阶段。此外，ILC 患者的 pCR 率极低，使得 pCR 在临床试验和临床管理中的应用价值受限。因此，研究 RCB 在 ILC 患者中的应用具有重要的临床意义。

研究方法

• 数据来源：研究人员收集了来自美国和欧洲 12 个机构的患者数据，包括 RCB、组织学亚型和 EFS 等信息。这些患者年龄≥18 岁，患有 I - III 期侵袭性乳腺癌，且在手术前接受了新辅助化疗。新辅助化疗方案在不同研究中有所差异，部分使用研究性治疗，部分采用标准治疗方案。所有研究均遵循赫尔辛基宣言，部分队列获得了患者的书面知情同意，部分因无患者接触或干预，经审批委员会批准豁免了该要求。

• RCB 评估：RCB 由各机构的乳腺癌病理学家评估，部分前瞻性评估，部分回顾性评估。评估前会进行标准的 RCB 评估培训，通过术后标本计算 RCB，包括肿瘤床尺寸、残留肿瘤细胞数量、原位癌百分比以及淋巴结中残留肿瘤负荷的量化等。

• 组织学诊断：ILC 的组织学诊断依据各机构的当地协议进行。多数机构在形态学诊断不明确时，选择性使用 E - cadherin 染色辅助诊断 ILC，少数机构则对所有 ILC 诊断均常规使用该染色。

• 统计方法：运用 t 检验或 Fisher 精确检验比较 ILC 和非 ILC 患者的临床病理特征。通过单变量和多变量混合效应 Cox 模型评估连续的 RCB 指数与 EFS 之间的关系，并根据受体亚型进行分层分析。使用递归划分法构建探索性模型，以评估 RCB 各组成部分对 ILC 患者预后的预测能力。

研究结果

• 研究队列和 RCB 分布：在纳入分析的 5106 例患者中，216 例（4.2%）为纯 ILC，4890 例（95.8%）为非小叶组织学类型。ILC 患者确诊时年龄更大，T 分期更高，肿瘤分级和受体亚型分布也与非 ILC 患者存在显著差异。ILC 患者中 HR + HER2 - 亚型的比例较高。手术方式上，ILC 组行乳房切除术的比例高于非 ILC 组。RCB 类别的分布在 ILC 和非 ILC 患者中差异显著，ILC 患者的 RCB 0 疾病率更低，RCB III 疾病率更高。

• RCB 与 EFS 的关联：总体而言，研究队列的中位随访时间为 56 个月，共发生 1148 例 EFS 事件。在 ILC 队列中，RCB 指数增加与 EFS 显著缩短相关，在 HR + HER2 - ILC 和三阴性或 HER2 阳性 ILC 患者中均是如此。多变量模型分析显示，RCB 指数在 ILC 队列总体中仍与较短的 EFS 显著相关，但在 HR + HER2 - ILC 的小亚组中，虽有缩短 EFS 的趋势，但不再具有统计学意义。RCB 类别与 ILC 患者的 EFS 在单变量分析中显著相关，RCB III 疾病患者的 EFS 明显短于其他类别患者。在非 ILC 队列中，RCB 指数和类别均与 EFS 显著相关。

• ILC 患者的累积 EFS 估计：在 ILC 队列中，RCB III 疾病患者的估计 EFS 明显短于 RCB 0 患者。在 HR + HER2 - ILC 患者中，RCB 类别与 EFS 的关系不显著，但 RCB 指数与之相关。在三阴性或 HER2 + ILC 患者中，RCB III 疾病与更差的估计累积 EFS 相关。

• 探索性递归划分模型：通过递归划分模型发现，侵袭性癌细胞数量＜26% 的患者 EFS 较好。在癌细胞数量＜26% 的患者中，残留阳性淋巴结数量少于 5 个的患者预后更好。对于癌细胞数量＜26% 且阳性淋巴结数量＜5 个的患者，肿瘤直径≥2.7cm 的患者 EFS 反而更好。该模型将患者分为四个不同的预后组，RCB 0 或 RCB I 疾病的 ILC 患者大多处于预后较好的组，而 RCB II 或 RCB III 疾病的患者分布在不同预后组。

研究结论与讨论

本研究表明，无论乳腺癌的组织学亚型如何，RCB 指数和类别都具有显著的预后评估能力。对于 HR + HER2 - 的 ILC 患者，RCB 与 EFS 之间存在非线性关系，这在 ILC 队列中更为明显。这可能是由于 ILC 与浸润性导管癌（Invasive Ductal Carcinoma，IDC）存在潜在的生物学差异，包括 ILC 对化疗的敏感性较低以及对内分泌治疗的敏感性不同。此外，ILC 和 IDC 在 SET2,3（一种与激素相关转录的基因表达指数）的分布差异，以及 ILC 中 RCB 0 或 RCB I 疾病病例数较少，都可能导致这种非线性关系。

研究还发现，肿瘤细胞数量是 ILC 患者 EFS 的最强预测因素。这一结果提示，在评估 ILC 患者对新辅助化疗的反应时，除了关注肿瘤大小和淋巴结状态，更应重视肿瘤细胞数量的变化。虽然本研究存在一些局限性，如 RCB 评估未中心化、各机构对 ILC 的诊断方法存在差异以及 ILC 病例样本量有限等，但它为后续研究指明了方向。未来可进一步验证递归划分模型确定的分类系统，探索 RCB 与 SET2,3 联合应用对 ILC 患者预后评估的价值，以及确定哪些 ILC 患者更能从新辅助化疗中获益，从而为临床治疗决策提供更精准的依据 。这项研究为 ILC 的临床治疗和研究提供了重要的参考，有助于提高 ILC 患者的治疗效果和生存率。