《npj Breast Cancer》预测早期三阴性乳腺癌病理反应的临床病理因素

　　

法国居里研究所（Institut Curie）的研究人员 Clara Helal、Lounes Djerroudi 等在《npj Breast Cancer》期刊上发表了题为 “Clinico-pathological factors predicting pathological response in early triple-negative breast cancer” 的论文。这篇论文对于早期三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗决策具有重要意义，有望为该领域的临床实践提供关键指导。

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度异质性疾病，其特征为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）无或极少表达，且人表皮生长因子受体 2（HER-2）无扩增或过表达。TNBC 约占所有乳腺癌的 15%，具有侵袭性强、预后差的特点，患者早期复发风险高，总体生存率较低。尽管对 TNBC 的分子异质性有了新的认识，但在临床实践中的应用仍有限，细胞毒性化疗仍是主要治疗手段。

新辅助化疗（NAC）是 II 期或 III 期 TNBC 的首选治疗方法，它能使肿瘤降期，减少手术范围，且肿瘤对 NAC 的反应可用于预后评估和指导术后治疗。病理完全缓解（pCR）是 NAC 治疗的重要指标，与系统复发风险显著降低相关。近年来，新辅助化疗联合免疫治疗（NACi）成为高危早期 TNBC 的新标准治疗方案，如帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗可提高 pCR 率和长期生存率，但 NACi 的严重毒性导致部分患者中断治疗。因此，在治疗前识别最有可能从 NACi 中获益的 TNBC 患者亚群，对治疗决策至关重要。然而，目前尚无普遍认可的生物标志物可预测 NACi 的疗效。

研究方法

• 研究对象：本研究为前瞻性队列研究，纳入了 2021 年 8 月至 2023 年 6 月在法国居里研究所（巴黎和圣克卢）接受 NACi（根据 KEYNOTE-522 试验方案）并接受手术的高危早期 II - III 期 TNBC 患者。研究经居里研究所伦理审查委员会批准（DATA220277），所有参与者均签署了知情同意书。

• 治疗方案：NACi 采用 KEYNOTE-522 试验治疗方案，患者接受帕博利珠单抗（200mg Q3W）联合四个周期的卡铂和每周一次的紫杉醇，随后是四个周期的多柔比星 / 环磷酰胺。治疗后，患者根据当地实践接受保乳手术或全乳房切除术及腋窝分期。

• 数据收集：通过电子病历获取患者的临床和病理数据。临床分期依据美国癌症联合委员会（AJCC）第 8 版分期手册确定；病理学家通过活检样本确认肿瘤特征，包括组织学类型、分级、导管原位癌（DCIS）的存在、雄激素受体（AR）表达、Ki-67 指数等；肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）分为 “非集中化 TILs” 和 “集中化 TILs” 进行评估；使用 FDA 批准的抗体克隆 22C3 检测 PD-L1 蛋白。此外，部分患者进行了基因检测，包括同源重组（HR）基因的种系有害突变检测，未进行种系检测的患者使用靶向二代测序（NGS）面板检测 HR 通路的体细胞突变。

• 终点指标：研究主要探究治疗前临床和病理生物标志物与 NACi 后 pCR 的相关性。将手术前肿瘤进展的患者视为非 pCR/RCBIII，分析除手术前失访患者外所有患者的 pCR 率。

• 统计分析：使用 R 软件 4.2.2 版本和 gtsummary 包进行统计分析。分类变量以频率（百分比）表示，连续变量以中位数（四分位数间距）表示。采用卡方检验、Fisher 精确检验或 Wilcoxon 秩和检验进行组间比较，Pearson 相关系数用于相关性分析。多变量分析采用逻辑回归，仅纳入单变量分析中有统计学意义的变量。设定统计学显著性阈值为 p < 0.05。

研究结果

• 患者基线特征：共 214 例 TNBC 患者接受 NACi 治疗，其中 208 例纳入研究。患者均为女性，中位年龄 49 岁，72% 为临床 II 期。组织学亚型以浸润性非特殊型癌（NST）为主（92%），少数为大汗腺癌（2%）和浸润性小叶癌（<2%）。14% 的肿瘤表达 1 - 9% 的 ER，15% 的患者携带 HR 基因的种系突变。

• 临床病理特征与 pCR 的关联：70% 的患者达到 pCR。单变量分析显示，pCR 与临床分期、肿瘤大小、Ki-67、DCIS、集中化 TILs、PD-L1 CPS 等因素相关。例如，II 期患者 pCR 率高于 III 期患者；T1 - T2 期肿瘤患者 pCR 率高于 T3 - T4 期；Ki-67≥30% 的患者 pCR 率更高；无 DCIS 的患者 pCR 率更高。此外，HR 基因种系突变的患者更易达到 pCR，几乎所有携带 HR 通路种系突变的患者都实现了 pCR，仅 2 例携带 BRCA1 突变的患者未达到。值得注意的是，ER 表达在 1 - 9% 的患者 pCR 率（73%）与 ER<1% 的患者（69%）相似。

• 免疫特征对 pCR 的影响：集中化 TILs 和 CPS 呈中度相关。单变量分析中，集中化 TILs 和 CPS 均与 pCR 相关，但不同病理学家评估的 TILs 与 pCR 无关联。进一步分析发现，集中化 TILs 评估与不同病理学家评估的相关性不强，强调了应由训练有素的乳腺病理学家进行 TIL 评估的重要性。

• 多变量分析结果：多变量模型显示，Ki-67≥30%、集中化 TILs≥30%、初始活检无 DCIS 和 HR 基因种系突变是 NACi 后 pCR 的强独立预测因素，而肿瘤分级不是独立因素。

研究结论与讨论

本研究首次报道了 HR 基因种系突变、Ki-67、TILs、组织学亚型和治疗前活检无 DCIS 与接受 NACi 的 II - III 期 TNBC 患者 pCR 相关，且 ER 低表达的 TNBC 患者 pCR 率与 ER<1% 的患者相似。

达到 pCR 是新辅助治疗的重要目标，与改善 TNBC 患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）相关。识别可能达到 pCR 的患者，有助于避免不必要的化疗和免疫治疗毒性，对于不太可能达到 pCR 的患者，可探索替代治疗方案。

约 10 - 15% 的 TNBC 患者携带 BRCA1 或 BRCA2 种系突变，本研究证实 HR 基因种系突变与 NACi 后 pCR 显著相关，提示 HRD 可能使肿瘤对化疗和免疫治疗敏感。对于携带 BRCA1/2 种系突变的患者，可考虑在新辅助治疗中采用 PARP 抑制剂联合 / 不联合免疫治疗的降阶梯策略。

TNBC 通常具有高 Ki-67 表达，本研究再次证实高 Ki-67 表达患者 pCR 率更高，这与之前关于 Ki-67 预测化疗反应的研究一致。

大汗腺癌预后较好，但对 NAC 反应不佳，本研究中大汗腺癌 pCR 率较低，但未发现 AR 表达与 pCR 的关联。由于大汗腺癌在队列中数量较少，该结果需谨慎对待。

TILs 是 TNBC 预后的重要指标，本研究表明集中化 TILs 评估与 pCR 相关，强调了专业评估 TILs 的重要性。

ER 表达在 1 - 9% 的 TNBC 患者 pCR 率高，支持将其视为 TNBC 进行治疗，给予化疗联合免疫治疗并添加卡铂。

治疗前活检和手术标本中无 DCIS 均与 pCR 强烈相关，但 DCIS 对 NACi 反应的预测价值仍存在争议，其生物学意义有待进一步研究。

本研究存在一定局限性，如缺乏验证队列、所有患者均来自同一机构、TNBC 诊断缺乏盲法独立中央审查、PD-L1 检测不系统、缺乏化疗免疫治疗依从性信息等，且大汗腺癌和浸润性小叶癌样本量有限，影响研究结果的普遍性。未来需要更大规模的队列研究来验证这些发现。

总的来说，这项研究为早期三阴性乳腺癌的治疗决策提供了重要依据，有助于医生更好地选择适合 NACi 治疗的患者，提高治疗效果，改善患者预后。