胰高血糖素样肽-1受体激动剂在认知和精神健康障碍中的作用分析

De Giorgi和他的同事对临床前和临床研究进行了全面分析，研究了胰高血糖素样肽-1受体激动剂在精神障碍中的作用。

　　

探索 GLP-1 受体激动剂在认知和精神健康障碍中的作用

来自牛津大学精神病学系（Department of Psychiatry, University of Oxford）的 Riccardo De Giorgi 等人在《Nature Mental Health》期刊上发表了题为 “An analysis on the role of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in cognitive and mental health disorders” 的论文。该研究对胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（Glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）在认知和精神健康障碍方面的作用进行了全面分析，这对于拓展 GLP-1RAs 的临床应用范围、推动精神医学领域的发展具有重要意义。

研究背景

GLP-1RAs 是一类被批准用于治疗 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和肥胖症的新型药物，它能通过激活 GLP-1 受体，增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素产生，还能延缓胃排空、增加饱腹感，进而改善血糖和体重。这类药物在全球广泛使用，市场价值不断攀升。除了代谢方面的作用，GLP-1RAs 还能作用于中枢神经系统（central nervous system，CNS）和外周神经系统。越来越多的研究表明，它可能在神经精神疾病的治疗中发挥作用，比如具有神经保护、抗炎特性，还能调节奖赏通路等。然而，目前对于 GLP-1RAs 在认知和精神健康障碍中的应用，还存在诸多疑问，比如其安全性、具体作用机制以及对不同精神疾病的疗效差异等。因此，开展这项研究，全面梳理和分析 GLP-1RAs 在认知和精神健康障碍方面的研究证据，显得尤为重要。

研究方法

研究人员通过系统的文献检索方法，于 2023 年 11 月 20 日在 Ovid SP 平台上检索了 PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL 和 PsycInfo 数据库，从数据库建立起的数据开始检索，并持续手动检索更新至 2024 年 7 月 13 日。同时，还在 ClinicalTrials.gov 和世界卫生组织相关平台上搜索了正在进行或未发表的研究。检索算法综合了所有 GLP-1RAs 的索引词和自由文本词，不限制研究语言、设计、研究场景、对照和研究结果，以确保全面收集相关证据。利用基于网络的软件 Covidence 进行半自动化文本挖掘，并通过广泛的前向 / 后向检索来筛选记录，只保留与认知和精神健康障碍相关的研究。由两名研究人员（A.G. 和 O.D.）独立筛选标题和摘要，评估全文的纳入资格并提取相关数据，如有分歧则与第三名作者（R.D.G.）讨论并达成共识。研究将证据分为临床前和机制研究、临床研究两类进行详细描述。

研究结果

认知障碍

1. 临床前和机制研究：大量临床前或机制研究（）表明，GLP-1RAs 可能通过多种机制改善认知障碍。在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）的啮齿动物模型中，GLP-1RAs 能减少大脑中 β- 淀粉样蛋白（ -amyloid）沉积和磷酸化 tau，降低神经炎症，增强突触功能，恢复胰岛素信号通路，从而改善学习和记忆。在帕金森病（Parkinson’s disease）中，GLP-1RAs 激活神经保护通路，减少细胞内钙离子（）失调、内质网应激，具有抗炎、抗氧化应激等作用，还能增强神经元胰岛素敏感性和能量代谢，促进神经发生，改善整体认知、学习和运动功能。
2. 临床研究：共确定了 22 项已完成的临床研究，还有 8 项临床试验正在进行中。在针对 T2DM 或肥胖患者的研究中，部分荟萃分析显示，GLP-1RAs 对痴呆风险或认知结果有不同影响。有的荟萃分析发现，使用 GLP-1RAs 几个月与基线相比，对认知功能（通过简易精神状态检查表 MMSE 或蒙特利尔认知评估量表 MoCA 测量）无明显影响；但也有长期研究表明，司美格鲁肽（semaglutide）和利拉鲁肽（liraglutide）与安慰剂相比，可降低痴呆风险。在帕金森病的临床试验中，结果并不一致，不同研究使用不同量表测量，有的显示 GLP-1RAs 有一定益处，有的则未发现持续的积极效果。在观察性研究中，发现利拉鲁肽使用与改善 MMSE 评分、MoCA 评分相关，且与大脑特定区域的激活有关。此外，一些队列研究也表明，GLP-1RA 处方与较低的痴呆诊断率相关。

物质使用障碍

1. 临床前和机制研究：有大量临床前和机制研究探讨了 GLP-1RAs 对物质滥用的影响。在酒精使用障碍方面，多项针对大鼠、小鼠和非人灵长类动物的研究发现，艾塞那肽（exendin-4）、利拉鲁肽、度拉鲁肽（dulaglutide）和司美格鲁肽能减少酒精摄入，这主要通过中脑边缘多巴胺通路介导，还可能通过调节焦虑机制影响酒精滥用和戒断症状。在阿片类物质使用障碍研究中，多数研究显示艾塞那肽和利拉鲁肽能减少线索和药物诱导的阿片类觅药行为。对于可卡因和苯丙胺等兴奋剂，所有相关动物研究都表明艾塞那肽能减少其摄入和相关效应，通过调节多巴胺能传递和炎症机制起作用。在尼古丁使用障碍方面，少量研究显示利拉鲁肽和艾塞那肽能减少尼古丁使用及相关行为，可能与多巴胺调节有关。
2. 临床研究：与临床前研究相比，GLP-1RAs 在物质使用障碍方面的临床研究较少。在酒精使用障碍方面，一项针对肥胖患者的 26 周随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）显示艾塞那肽比安慰剂有积极作用，一些观察性研究也发现司美格鲁肽与减少酒精使用障碍相关。对于大麻使用障碍，虽无临床前研究，但大型流行病学调查发现司美格鲁肽使用与较少的大麻使用障碍有关。在可卡因使用障碍方面，临床证据有限，一项小型试验显示艾塞那肽与安慰剂相比未减少可卡因自我给药次数，一个病例系列仅强调了使用的可行性和安全性。在尼古丁使用障碍方面，一项针对有前驱糖尿病和超重吸烟者的试验显示艾塞那肽在戒烟率上优于安慰剂，但另一项针对尼古丁依赖成年人的 RCT 未发现度拉鲁肽有明显效果。

精神性障碍

1. 临床前和机制研究：多项临床前和机制研究考察了 GLP-1RAs 在精神性障碍中的作用。在精神病动物模型中，利拉鲁肽能减少类似精神病行为，增加大脑源性神经营养因子、CREB/p-CREB 和 Trk-B 在海马体和前额叶皮层的表达，降低血清和海马体中的肿瘤坏死因子和氧化应激。一些动物研究还发现，利拉鲁肽和艾塞那肽能改善非典型抗精神病药物引起的代谢副作用，部分研究还观察到认知和抑郁样行为的改善。在人体研究中，发现首发精神病患者血清 GLP-1 水平较低，且血清 GLP-1 水平与代谢风险标志物存在关联，不同的 GLP-1R 单倍型与抗精神病药物的反应率相关。
2. 临床研究：23 项相关临床研究主要聚焦于 GLP-1RAs 对服用抗精神病药物的精神分裂症谱系障碍患者心脏代谢参数的影响，只有一项 RCT 的二次分析研究了认知和心理健康结果，但未发现 GLP-1RAs 与安慰剂相比有明显效果。多项荟萃分析显示，利拉鲁肽和艾塞那肽在减轻体重、腰围、BMI 和降低血压方面优于安慰剂。队列研究和病例系列报告表明，GLP-1RAs 能改善合并严重精神疾病和糖尿病或肥胖患者的代谢结果。

情绪和焦虑障碍

1. 临床前和机制研究：相关文章主要涉及抑郁和焦虑情况，少数研究针对双相情感障碍。在躁狂动物模型中，利拉鲁肽能增强情绪稳定剂的活性，通过抗氧化机制减少记忆损伤。在抑郁和焦虑的动物研究中，结果存在差异。部分研究显示艾塞那肽和利拉鲁肽对抑郁样行为无影响，有的甚至观察到急性给药后有焦虑样作用；但也有研究发现利拉鲁肽、利西拉肽（lixisenatide）和度拉鲁肽能改善抑郁和焦虑样行为，可能通过海马体的神经保护机制和改善认知功能实现。在人体研究中，发现情绪障碍患者大脑中 GLP-1R 基因表达较低，但一项针对肥胖或多囊卵巢综合征女性的静息态功能磁共振成像分析未发现司美格鲁肽对与抑郁和自杀相关的脑区有明显影响。
2. 临床研究：在情绪障碍患者中，四项临床研究对 GLP-1RAs 进行了考察。一项非随机开放标签研究显示，利拉鲁肽治疗 4 周可改善双相情感障碍或重度抑郁症患者的执行功能，并增加额叶 - 纹状体体积；一项历史队列研究发现，利拉鲁肽诱导的体重减轻与精神症状变化无关；而一些病例报告则描述了艾塞那肽和司美格鲁肽使用后出现抑郁症状，停药后缓解，再次用药又复发的情况。在评估 GLP-1RAs 治疗其他疾病患者抑郁症状的研究中，荟萃分析结果不一。部分荟萃分析显示，艾塞那肽和利拉鲁肽有抗抑郁效果，但也有研究未发现明显差异，甚至有研究提示利拉鲁肽可能增加自杀风险。队列研究和观察性研究结果也不一致，有的显示 GLP-1RAs 与降低抑郁和焦虑障碍发生率相关，有的则未发现关联。

进食障碍

1. 临床前和机制研究：少量临床前和机制研究表明，较高的 GLP-1 水平与动物的暴饮暴食行为呈负相关，艾塞那肽能通过作用于伏隔核的 μ- 阿片受体减少大鼠的暴饮暴食行为。
2. 临床研究：尽管 GLP-1RAs 在肥胖治疗中应用广泛，但在进食障碍方面的研究较少。部分研究显示，利拉鲁肽和司美格鲁肽能减少肥胖和多囊卵巢综合征女性的失控和情绪化进食；在暴食障碍（binge-eating disorder，BED）患者中，有的研究发现利拉鲁肽比单纯饮食和运动更能降低暴食评分，但也有研究未发现利拉鲁肽与安慰剂在减少暴食发作次数上的差异。一项针对 BED 和 T2DM 患者的研究显示，度拉鲁肽比安慰剂更能降低暴食评分。

研究结论与讨论

总体而言，研究发现 GLP-1RAs 在认知和精神健康障碍领域展现出一定潜力。从安全性来看，虽然有少数研究提示可能存在不良神经精神结局，但近期多项荟萃分析和药物警戒研究表明，GLP-1RAs 在各类认知和精神障碍中的安全性相对较好。不过，由于临床试验中常见的发表偏倚和不良事件记录不完善，仍需进一步开展药物警戒研究。

在疗效方面，基于临床前和临床研究证据，GLP-1RAs 对认知障碍和物质使用障碍可能有一定益处。在认知障碍中，其可能通过多种神经保护机制发挥作用；在物质使用障碍中，主要通过调节多巴胺能奖赏通路起作用。然而，GLP-1RAs 对精神性、情绪和焦虑障碍的影响并不一致，还需要更多研究来明确。此外，GLP-1RAs 在进食障碍方面的研究较少，其在该领域的安全性和有效性有待进一步探索，尤其是对于具有精神病理成分的进食障碍，如神经性厌食症和神经性贪食症。

值得注意的是，GLP-1RAs 在心血管和代谢方面的益处可能会间接影响认知和精神健康，但其对认知和精神症状的作用究竟是通过改善心血管和代谢状况，还是直接作用于相关病理机制，目前尚不清楚。而且，研究中还发现缺乏对精神药物与 GLP-1RAs 相互作用的研究，这也是未来研究需要关注的方向。

该研究全面梳理了 GLP-1RAs 在认知和精神健康障碍方面的研究现状，为后续进一步研究提供了重要参考，有助于推动 GLP-1RAs 在精神医学领域的合理应用，为相关疾病的治疗带来新的希望。但目前研究仍存在局限性，未来需要更多高质量的研究来深入探索 GLP-1RAs 在这一领域的作用，为临床实践提供更可靠的依据。