编辑推荐：
为解决心脏术后高胆红素血症（HB）缺乏有效预测模型的问题，中山大学附属第一医院的研究人员开展相关研究。他们建立三因素预测模型，明确关键因素。该研究对预防 HB、改善患者预后意义重大，推荐科研读者阅读。
中山大学附属第一医院（Department of Cardiac Surgery, The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University）的研究人员 Weibin Lin、Bin Chen 等人在《BMC Surgery》期刊上发表了题为 “Risk assessment of hyperbilirubinemia using a three-factor model after cardiac surgery” 的论文。这篇论文在心脏外科术后高胆红素血症（Hyperbilirubinemia，HB）的风险评估领域具有重要意义，为临床医生预测和预防该并发症提供了新的思路与方法 。
研究背景
高胆红素血症（HB，即血液中胆红素水平异常升高）是体外循环心脏手术后常见的并发症，通常在术后 1 周内出现。临床上将体外循环手术后 7 天内总胆红素大于 3mg/dl 定义为高胆红素血症，其术后发生率在 10.1% - 35.1% 之间。这一并发症可导致肾功能不全、肺部感染和住院死亡率增加，严重影响患者的预后。尽管外科技术不断进步，但术后高胆红素血症仍频繁发生。此前已有许多研究识别出术后高胆红素血症的风险因素，像术前肝功能不全、循环时间延长、瓣膜置换数量、右心房压力升高、输血量、高龄、糖尿病、体外循环时间和主动脉阻断时间等。然而，一直缺乏体外循环心脏手术后高胆红素血症的临床预测模型。因此，建立这样一个模型显得尤为迫切。
研究方法
研究人员回顾性收集了中山大学附属第一医院心脏外科 2021 年 1 月至 12 月手术患者的数据。这是一项回顾性观察队列研究，使用去识别化的数据，经中山大学附属第一医院伦理委员会批准（No. [2023] 493），符合赫尔辛基宣言，因数据匿名化处理，无需患者知情同意。
研究纳入标准为年龄大于 18 岁且接受体外循环辅助的直接心脏手术患者；排除标准包括术前总胆红素水平大于 3mg/dl 和术后总胆红素数据缺失的患者。根据以往文献中高胆红素血症 0.253 的发生率以及预期纳入 8 个可能的风险因素，经计算得出样本量为 303 例 。
研究人员从电子病历系统中获取患者的人口统计学参数、合并症和实验室检查结果。术后高胆红素血症的定义参考以往研究，急性肾损伤（AKI，肾脏功能在短时间内急剧下降的一种病症 ）的定义则依据研究团队之前的文献。
在统计分析方面，对于少量缺失数据（<5%），研究人员采用多重插补法进行补充。使用 R 软件 4.2.2 版本进行统计分析，通过 Kolmogorov - Smirnov 检验评估数据的正态分布情况。符合正态分布的连续变量以均值 ± 标准差（SD）表示，采用 Student’s 独立 t 检验进行比较；非正态分布的数据则以中位数 [四分位数间距（IQR）] 表示，使用非参数检验（Mann - Whitney U 检验）。分类变量以数字和百分比 [n (%)] 呈现，运用卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。
所有数据集按照 7:3 的比例随机分为训练集和验证集，并对两个队列进行同质性分析。为减少候选预测变量数量并选择最终用于多因素逻辑回归的变量，研究人员使用了最小绝对收缩和选择算子（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归方法，通过 10 折交叉验证确定惩罚项，选择均方误差最小的模型。之后对筛选出的变量进行单因素分析计算优势比（OR）和 P 值，将单因素分析中 P<0.05 的因素纳入后续多因素分析。多因素逻辑回归模型中具有统计学意义的变量被认为是与高胆红素血症相关的变量，并用于最终模型。此外，研究人员还通过 R 软件的 “rms” 包建立列线图（nomogram，一种基于多个预测因素构建的可视化预测模型 ），使用受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线分析评估模型预测概率，计算曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和约登指数（Youden’s index）。利用校准图（1000 次自助重采样）和 Hosmer - Lemeshow 拟合优度检验（HL 检验）评估预测模型在训练队列和验证队列中的准确性，P>0.05 表示模型校准度可靠。通过决策曲线分析（Decision curve analysis，DCA）评估预测模型的临床实用性，使用限制立方样条（Restricted cubic splines，RCSs）曲线分析风险因素与高胆红素血症之间的非线性关系和参考点，P<0.05 具有统计学意义。
研究结果
- 总体情况概述：研究共纳入 411 例患者，其中训练队列 291 例，验证队列 120 例。术后高胆红素血症的总体发生率为 28.2%（116/411）。术后总胆红素水平在术后第 1 天和第 2 天达到峰值，发生率分别为 31.0% 和 36.2%（P<0.001）。不同心脏手术的术后高胆红素血症发生率存在差异，心脏瓣膜手术为 30.7%，冠状动脉旁路移植术（CABG）为 11.9%，VR 加 CABG 为 35.0%，血管手术为 53.5%，先天性手术为 21.6%，其他心脏手术（如肿瘤、心脏移植等）为 10.0%。CABG 手术的术后高胆红素血症发生率较低（P<0.001），而血管手术似乎更容易发生术后高胆红素血症（P<0.001）。
- 患者人口统计学和临床特征：训练队列和验证队列在大部分术前指标上无显著差异（P>0.05），仅训练队列患者的终末期肝病模型（MELD）评分预后更好（P<0.05） 。两个队列在手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间、最低体温、七氟醚吸入、右美托咪定使用、多巴胺使用、多巴酚丁胺使用、去甲肾上腺素使用、肾上腺素使用、各类心脏手术、失血量、红细胞（RBC）、血浆、冷沉淀或血小板（PLTs）输注等方面也无显著差异（P>0.05），表明两个队列具有良好的同质性。
- 特征选择和列线图的开发：对 50 个候选变量进行 LASSO 回归，筛选出 4 个变量，经多因素逻辑分析，最终确定 3 个风险因素纳入模型，分别是术前总胆红素（TBIL，OR：1.183；95% CI：1.130 - 1.245）、主动脉阻断时间（OR：1.012；95% CI：1.005 - 1.020）和红细胞输注（OR：1.001；95% CI：1.001 - 1.002） 。基于此构建了预测术后高胆红素血症的列线图。
- 列线图的表现和评估：训练队列中预测模型的 C 指数为 0.854（95% CI = 0.808 - 0.901），Nagelkerke’s R2 为 0.95，术后高胆红素血症预测模型的 AUC 为 0.855，灵敏度、特异度、PPV、NPV 和约登指数分别为 0.785、0.778、0.569、0.901 和 0.563。验证队列中，经 1000 次自助重采样内部验证后，预测模型的 C 指数为 0.835（95% CI = 0.761 - 0.917），AUC 为 0.839，灵敏度、特异度、PPV、NPV 和约登指数分别为 0.757、0.747、0.571、0.873 和 0.504。校准图显示列线图在训练队列和验证队列中均具有良好的拟合度，多因素分析的 Hosmer - Lemeshow 拟合优度检验（HL 检验）表明预测值和观察值之间具有良好的一致性（训练队列，χ2 = 7.804，df = 8，P = 0.453；验证队列，χ2 = 8.193，df = 8，P = 0.415）。
- 主动脉阻断时间、红细胞输注、术前 TBIL 与 HB 之间的限制立方样条分析：RCS 证实主动脉阻断时间（P 总体 < 0.001，P 非线性 = 0.635）、红细胞输注（P 总体 < 0.001，P 非线性 = 0.025）、术前 TBIL（P 总体 < 0.001，P 非线性 = 0.334）与高胆红素血症之间存在线性关系。主动脉阻断时间、红细胞输注和术前 TBIL 的参考点分别为 132.5min、275ml 和 16.65μmol/L。当主动脉阻断时间超过 132.5min 且术前 TBIL 水平高于 16.65μmol/L 时，高胆红素血症的风险呈线性增加。
- 患者术后结局：术后发生高胆红素血症的患者在重症监护病房（ICU）的停留时间、机械通气时间和术后住院时间更长，术后出血 > 400ml（1.7% vs. 0%，P<0.05）、心肺复苏（CPR，3.4% vs. 0.7%，P<0.05）、48 小时急性肾损伤（48h - AKI，47.4% vs. 28.1%，P<0.001）、7 天急性肾损伤（7d - AKI，36.2% vs. 19.3%，P<0.001）、总急性肾损伤（49.1% vs. 29.8%，P<0.001）和住院死亡率（12.9% vs. 3.7%，P<0.05）的发生率也更高。
研究结论与讨论
本研究强调了主动脉阻断时间而非体外循环时间，是心脏手术术后高胆红素血症的关键相关因素。术前胆红素升高、主动脉阻断时间和术中红细胞输注量是术后高胆红素血症的重要预测指标。通过 LASSO 回归建立的三因素预测模型，能够较好地预测心脏手术后高胆红素血症的发生，在训练集和验证集中都展现出了良好的预测性能，校准曲线也显示模型预测值与实际发生率接近。
这一研究结果意义重大。一方面，明确主动脉阻断时间 133min 为高胆红素血症风险增加的临界点，为外科医生在手术规划和实施时提供了更精准的时间参考，有助于医生合理安排手术流程，尽量缩短主动脉阻断时间，从而降低术后高胆红素血症的发生风险。另一方面，该预测模型的建立，让临床医生能够在术前或术中就对患者发生高胆红素血症的风险进行评估，提前做好预防措施，比如对于风险较高的患者，加强术后监测、调整治疗方案等，有助于改善患者的预后，降低并发症的发生率和死亡率。
不过，这项研究也存在一些局限性。首先，研究缺乏外部验证，其有效性还需要在更多不同人群和医疗环境中进一步确认。而且作为回顾性研究，后续还需要通过随机对照试验对相关因素进行更深入分析。其次，由于数据缺失，无法确定总胆红素升高是源于未结合胆红素（UCB）还是结合胆红素（CB），这需要在未来的前瞻性研究或随访研究中加以解决。再者，术前右心房压力数据因未常规进行心导管检查而缺失，可能影响对高胆红素血症风险因素的全面评估。另外，研究发现术前胆红素升高会使两组患者的失血量显著增加，进而可能导致红细胞输注，将红细胞输注量作为变量纳入预测模型可能存在混杂因素。最后，模型的灵敏度和特异度虽较为平衡，但阳性预测值中等，存在一定的假阳性情况，可能导致不必要的干预或随访，如果假阳性的成本或风险较高，这会成为模型应用的一个限制因素。
尽管存在不足，但这项研究为心脏外科术后高胆红素血症的风险评估和预防开辟了新方向。未来的研究可以针对这些局限性进一步探索，完善预测模型，提高其临床应用价值，为心脏手术患者的治疗和康复提供更有力的支持。
