《Nature Catalysis》通过协同相转移催化的对映收敛亲核取代

利用廉价的碱金属氟化物催化烷基卤化物的对映收敛亲核氟化是一个持久的挑战。这是通过手性双尿素氢键供体和铵盐结合的协同氢键相转移催化实现的。

　　

牛津大学化学研究实验室（Chemistry Research Laboratory, University of Oxford）的 Claire Dooley、Francesco Ibba 等研究人员在《Nature Catalysis》期刊上发表了题为 “Enantioconvergent nucleophilic substitution via synergistic phase-transfer catalysis” 的论文。该论文在有机合成的不对称催化领域具有重要意义，为实现对映汇聚性亲核取代反应提供了新的策略，尤其是在使用廉价碱金属氟化物进行亲核氟化反应方面取得了关键突破，有望推动相关药物合成和有机氟化学领域的发展。

研究背景

在有机合成的众多反应类型中，亲核取代反应是一类极为基础且重要的反应。而对映汇聚性催化的亲核取代反应，能将外消旋的起始原料转化为对映体纯的产物，这在合成化学领域有着极高的价值。不过，这类反应的实际应用却困难重重。此前，Jacobsen、List 和 Sun 等研究团队分别通过形成非手性碳正离子中间体，实现了碳 - 碳、碳 - 氮和碳 - 氧键形成的对映汇聚性取代反应（分别涉及单分子亲核取代反应（）机制 ）。也有研究实现了对映汇聚性双分子亲核取代（）反应，不过通常需要高活性的亲电试剂，而且这类底物容易发生消旋化。另外，一些基于卤 ophilic 反应、过渡金属催化以及光氧化还原交叉偶联等涉及自由基中间体的反应机制也被相继报道。

在众多亲核取代反应中，亲核氟化反应的发展面临着诸多挑战。当使用廉价的碱金属氟化物作为氟化试剂时，问题尤为突出。碱金属氟化物在有机溶剂中的溶解度低，这使得反应难以充分进行；其高吸湿性会影响反应体系的稳定性；此外，它还具有 Br?nsted 碱性，容易引发竞争性消除反应，这些因素都极大地限制了亲核氟化反应的发展。

此前，研究人员尝试使用冠醚或鎓盐作为相转移催化剂来提高氟化物盐的溶解度，这一方法在氟代芳烃等氟化物的合成中得到了应用。虽然也有使用手性聚醚和铵盐作为催化剂来溶解碱金属氟化物形成手性氟离子物种的尝试，但大多用于去硅基动力学拆分等特定反应，在不对称碳 - 氟键形成方面的应用还非常有限。该研究团队之前还曾披露过氢键相转移催化（HBPTC），利用阴离子结合催化原理实现了使用碱金属氟化物的不对称亲核氟化反应，不过目前该方法仅限于对鎓型亲电试剂（如内消旋环硫鎓盐、氮杂环丙烷鎓盐等）的不对称去对称化反应，将其拓展到其他烷基卤化物面临着反应活性和对映选择性方面的难题。在这样的背景下，开展新的研究，探索一种能突破这些限制的新方法显得尤为必要。

关键技术方法

研究人员开发了协同氢键相转移催化（synergistic hydrogen bonding phase-transfer catalysis，S - HBPTC）这一创新概念，作为解决上述难题的关键技术方法。该方法的核心是将手性双脲氢键供体（HBD）和鎓盐这两种相转移催化剂结合使用。手性双脲 HBD 能够与碱金属氟化物形成氢键，增强其在有机溶剂中的溶解性；鎓盐则有助于促进底物的消旋化，并与 HBD 共同作用，形成一个催化循环。二者协同作用，最终生成手性 HBD - 鎓氟离子对，实现对映汇聚性氟化反应。在反应过程中，两种催化剂相互配合，共同促进反应的进行，提高反应的效率和选择性。

研究结果

1. 反应开发：研究人员以二级苄基溴 rac - 1a 与 CsF 在甲苯中的反应为起点，在双脲（S） - 3a 催化的 HBPTC 条件下进行研究。室温时，反应几乎没有发生转化；60°C 时，生成苄基氟化物（R）2a（产率 38%，对映体比例 74:26）和烯烃 4a，二者比例大致相等。当使用四丁基氟化铵作为可溶性氟源时，生成的 2a 是外消旋的，且与烯烃 4a 的比例为 1:1。而使用 KF 代替 CsF 时，反应根本不发生。通过 NMR 实验发现，双脲催化剂（S） - 3a 与 CsF 有很强的结合作用，而与 KF 几乎没有结合。基于此，研究人员推测在某些情况下，反应性的内消旋氮杂环丙烷鎓盐可以辅助（S） - 3a 作为鎓型相转移剂来溶解 KF。于是，研究人员尝试加入各种鎓盐共催化剂与 KF 和（S） - 3a 共同反应。结果发现，单独使用时无法引发氟化反应，但与（S） - 3a 联合使用时，能以中等产率（33%）、较高的化学选择性（2a:4a = 6:1）和对映选择性（75:25 e.r.）生成苄基氟化物 2a。研究还发现，不同的铵盐和锍盐卤化物共催化剂都能使反应进行，但四芳基鏻盐能确保更高水平的对映控制。对双脲催化剂进行优化时发现，具有 3,4 - 二氟苯基取代基的（S） - 3f 能显著提高对映选择性（87:13 e.r.）。此外，溶剂的极性对反应也有显著影响，极性较低的溶剂更有利于反应，最终选择对二甲苯作为反应溶剂。进一步优化 HBD 催化剂，开发出了催化剂（S） - 3h，在 40°C 时，能以 83% 的产率得到 2a，且保持 87:13 e.r. 的对映选择性。最终优化的反应条件为：rac - 1a 与 KF（2.5 当量）、催化剂（S） - 3h（10 mol%）和（10 mol%）在对二甲苯（0.25 M）中，15°C 反应，此时 2a 的产率为 76%，对映体比例达到 92.5:7.5，同时消除反应也进一步减少。

2. 底物范围评估：在确定了优化的反应条件后，研究人员对一系列底物进行了评估，以探究反应的适用范围，并初步了解这种对映汇聚性转化的反应机理。研究发现，联苯骨架上电子取代基的变化对产物的对映选择性影响较小。基于 1 - 萘结构的底物进行氟化反应时，能获得最高的对映选择性（高达 97:3 e.r.）。反应条件对常见的官能团，如酰胺、醚、芳基卤化物、羧酸和磺酸酯等都有较好的耐受性。甚至对亲氟性官能团，如硼酸频哪醇酯和三甲基硅基也能兼容。改变烷基链长度，从甲基到正丙基，对取代反应与消除反应的比例影响较小，氟化产物的产率最高可达 86%，对映选择性为 96:4 e.r.。反应条件还可以扩展到对一系列邻位和间位杂芳环结构进行氟化，包括喹啉、吲哚、吲唑、苯并呋喃和苯并噻吩等。此外，一些更复杂的生物活性分子类似物，如喹唑啉、非诺贝特和香豆素衍生物等，也能进行对映汇聚性氟化反应，不过反应活性和对映选择性会因芳环上取代基的位置和大小而有所不同，位阻较大的邻位或 α 取代基会降低反应活性，该反应条件也无法对叔苄基底物进行氟化，这类底物主要发生消除反应生成相应的烯烃副产物。对于 α - 卤代酮的氟化反应，研究人员对反应体系进行了一些小的调整，使用尿素（S） - 3k 和作为鎓盐，能使 α - 溴代酮 9a 与 KF 发生催化氟化反应，产率为 65%，对映选择性为 95:5 e.r.。不同的 α - 溴代酮在优化条件下反应，都能保持较好的反应活性和对映选择性，具有 1 - 萘骨架的酮表现出最高的对映选择性。

3. 光谱研究：为了探究催化剂的协同作用，研究人员进行了光谱 NMR 研究。以（S） - 3h、KF 和的组合为例，单独向（S） - 3h 或的甲苯 - 溶液中加入 KF 时，未观察到质子共振的光谱变化，说明只有一种催化剂存在时，与 KF 没有相互作用。而当向同时含有（S） - 3h 和的溶液中加入 KF 时， NMR 光谱显示出几个质子共振的显著去屏蔽，这表明形成了一种新的物种。通过标量耦合等数据证实了尿素催化剂与氟化物形成了氢键， NMR 光谱和 NMR 光谱也分别证实了络合物（其中 UF 代表尿素氟化物）的生成。二维旋转框架 Overhauser 效应光谱（ROESY）NMR 光谱和异核 Overhauser 光谱（HOESY）进一步对该络合物进行了表征，确定了尿素 NH 共振的身份，还检测到了络合物中各部分之间的相互作用。研究发现，在极性更高的溶剂二氯甲烷 - 中，络合物的动态稳定性会降低，这可能与溶剂的介电常数有关，非极性溶剂更有利于形成紧密的三元络合物，这也与溶剂极性对（R）2a 对映控制的影响相关。

4. 动力学同位素效应研究：研究人员通过测定二级动力学同位素效应（SKIEs）来探究苄基溴在亲核取代反应中的电离程度。对 1a - （α - SKIE）和 1a - （β - SKIE）进行分子间竞争实验，通过定量和 NMR 光谱分析反应结果。实验数据表明，该反应的动力学更符合类似的过程，而不是通过瞬态碳正离子进行的反应，这与计算得到的过渡态结构预测的 KIE 值相符，也与未催化的均相反应中不同的 KIE 值形成对比，进一步支持了 S - HBPTC 下对映汇聚性氟化反应的类似机制。

5. 底物消旋化：在对二甲苯中，S - HBPTC 下的氟化反应若遵循类似的机制，高效的底物消旋化是获得高产率和高对映选择性的关键。反应监测发现，苄基底物 1a 在反应过程中始终保持外消旋状态，这表明底物的消旋速率超过了氟化速率，α - 溴代酮 9a 也有类似的趋势。在没有催化剂的情况下，对映体富集的苄基溴 1a 不会发生消旋化，而在（S） - 3f（10 mol%）存在时会发生消旋化，（10 mol%）也有一定的消旋作用，当同时存在 HBD 和鎓盐催化剂时，1a 会完全消旋化。

6. 碘化物效应：使用代替时，反应速率大约翻倍。原位 NMR 光谱分析发现反应过程中会生成苄基碘化物 5a，进一步研究表明，增加的量并不会增加 5a 的浓度，说明（S） - 3h 参与了 5a 的形成。虽然 5a 的生成会导致形成尿素 - 鏻溴络合物，但 5a 的生成并非反应周转或对映选择性所必需的。

7. 计算研究：通过密度泛函理论对物种进行分析，发现（S） - 3f 与氟化物形成三齿结合的几种低能量构象，其中磷鎓阳离子与 BINAM 骨架存在 π - π 堆积和有利的 CH - π 相互作用。计算得到的最低能量构象中，磷鎓与氟化物的空间距离与实验 HOESY NMR 数据相近。计算反应的非对映过渡态结构发现，底物与催化剂的尿素部分通过色散主导的相互作用实现稳定，主要和次要过渡态结构的关键区别在于底物苄基质子与（S） - 3f 的 BINAM 骨架之间是否存在强的直接 CH - π 相互作用，这一差异可以解释反应的对映选择性，计算得到的对映选择性与实验结果相符。

研究结论与讨论

这项研究成功报道了一种催化策略，实现了外消旋烷基卤化物（特别是苄基溴和 α - 溴代酮）与氟化钾的对映汇聚性亲核取代（）反应。研究表明，鎓盐共催化剂对于相转移至关重要，它与尿素 HBD 催化剂共同作用，满足了溶解氟化钾所需的离子配对要求，形成了明确的物种。对苄基溴进行的广泛机理研究表明，两种催化剂（尤其是 HBD）都参与了底物的消旋化过程，氟化反应通过类似的机制进行。底物与络合物之间有利的色散主导相互作用使得对映汇聚性氟化取代反应得以实现。

该研究成果在有机合成领域具有重要意义。它为不对称氟化反应提供了一种新的有效方法，打破了以往使用碱金属氟化物进行亲核氟化反应的诸多限制。这种方法可以高效地制备对映体富集的苄基氟化物和 α - 氟代酮，这些化合物在药物合成中具有重要价值，因为苄基手性中心在药物设计中广泛存在，酮类化合物在有机合成中又具有很强的多功能性。此外，研究人员提出的 S - HBPTC 概念为氟化化学开辟了新的研究方向，未来可以根据亲电试剂的具体需求选择不同的共催化剂，有望进一步拓展其在有机合成中的应用范围，推动有机氟化学领域的发展。