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B 细胞受体（BCR）在抗原识别和免疫反应调节中至关重要，但其激活机制不明。研究人员通过分子动力学模拟，发现抗原结合会改变 BCR 构象和膜脂质，支持了相关激活模型，有助于理解 BCR 激活机制。
在人体免疫系统的庞大 “军队” 中，B 细胞就像一群训练有素的 “侦察兵”，时刻警惕着外界病原体的入侵。而 B 细胞表面的 B 细胞受体（BCR），则是这些 “侦察兵” 手中的关键 “武器”，负责识别外来的抗原，进而激活适应性免疫反应，保护我们的身体免受感染。尽管抗体的重要性已被知晓近百年，但 BCR 依赖抗原的激活机制却一直像一团迷雾，让科学家们难以捉摸。
目前，关于 BCR 激活机制存在多种模型，如交联模型、构象诱导寡聚化模型和解离激活模型，但都不够完善。为了深入探究这一神秘机制，来自美国洛斯阿拉莫斯国家实验室（Los Alamos National Laboratory）等机构的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为揭开 BCR 激活机制的面纱带来了曙光。
研究人员采用了分子动力学模拟这一关键技术方法。他们基于人 IgM 同种型 B 细胞抗原受体的冷冻电镜（cryo - EM）结构，构建了含有 VRC - CH31 Fab 结构域的 BCR 模型，并将 HIV - 1 包膜蛋白（Env）作为抗原进行对接。通过全原子（AA）和粗粒度（CG）分子动力学模拟，在复杂膜环境下研究抗原结合前后 BCR 的动态变化。
研究结果如下：
- BCR 灵活性变化：计算平均均方根波动（RMSF）发现，抗原结合增加了 BCR 多个结构域的灵活性，如 Fab 结构域（除与 HIV - 1 Env 结合的可变部分 Fv 外）、Fc 结构域及其膜近端区域（MPR）、Igα 和 Igβ 的细胞外结构域（ECDs），但膜螺旋则变得更刚性。这一结果与经典交联模型相悖，却支持了构象诱导寡聚化模型。
- 跨膜螺旋变化：利用 HELANAL 模块计算膜螺旋的全局倾斜角，发现抗原结合使膜螺旋的全局倾斜角向更低、更窄的分布移动。例如，TM1 的平均倾斜角从约 36.1°±12.2° 变为约 27.3°±6.5° 。这种变化支持了构象诱导寡聚化和解离激活模型。
- 信号基序变化：计算 Igα 和 Igβ 之间残基接触频率的变化，发现抗原结合使 Igα 连接 ECDs 和膜螺旋的环缠绕在 Igβ 上，增加了该区域的残基接触频率，同时减少了 Igα 和 Igβ C 末端的接触。这一结果与解离激活模型一致，可能导致细胞内免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）暴露。
- 脂质重组：通过 AA 和 CG 模拟，研究人员发现抗原结合导致 BCR 周围脂质重组。有序脂质分子如棕榈酰鞘磷脂（PSM）、胆固醇（CHOL）和神经酰胺（CER3）数量增加，无序脂质分子如磷脂酰胆碱（POPC）、磷脂酰乙醇胺（POPE）和二酰甘油（DAGL）数量减少。这表明激活的 BCR 可能更喜欢不同的脂质环境。
- 膜脂质性质变化：使用 LiPyphilic 工具包计算发现，抗原结合使膜脂质的平均面积略微减小，平均膜厚度显著增加，且脂质扩散系数在 CG 模拟中更高，但抗原结合与否对脂质扩散系数无显著影响。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们的研究支持了构象诱导寡聚化模型和解离激活模型，而反对经典交联模型。抗原结合引发了 BCR 的三个关键动态变化：增加了 MPR 区域的灵活性；改变了 IgM 跨膜螺旋和 MPR 区域；影响了 Igα 和 Igβ 的相对相互作用及跨膜螺旋取向。这些变化可能影响 ITAM 基序的暴露或磷酸化，进而影响 BCR 在膜上的定位。尽管该研究仅考虑了单个 BCR 复合物，但为后续研究多个 BCR 在不同膜环境下的激活机制奠定了基础，对深入理解 BCR 激活机制具有重要意义。
