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为解决 PTC 患者颈部淋巴结转移及复发风险难以精准预测的问题，中国医科大学的研究人员开展相关研究。他们构建了基于甲状腺分化评分（TDS）和临床特征的列线图。这有助于指导手术决策，对甲状腺癌临床诊疗意义重大，值得科研读者一读。
中国医科大学（China Medical University）的研究人员 Yutong Liu 等人在《BMC Endocrine Disorders》期刊上发表了题为 “Nomogram for predicting the risk of cervical lymph node metastases and recurrence in papillary thyroid carcinoma based on the thyroid differentiation score system and clinical characteristics” 的论文。这项研究对于甲状腺癌（thyroid cancer）领域有着重要意义，它为乳头状甲状腺癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）患者颈部淋巴结转移及复发风险的预测提供了新的方法和依据，有助于指导临床手术决策，改善患者的治疗效果。
研究背景
甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，其中乳头状甲状腺癌占比极高。在过去三十年，包括中国在内的多个国家，甲状腺癌发病率呈现出翻倍增长的趋势，尤其是直径小于 1 厘米的乳头状甲状腺癌。尽管直径小于 1 厘米的 PTC 颈部淋巴结在临床上多被判定为阴性（cN0），但淋巴结转移（Lymph node metastasis，LNM）的发生率仍高达 20%-60%。颈部淋巴结转移包括中央淋巴结转移（Central lymph node metastasis，CLNM）和侧方淋巴结转移（Lateral lymph node metastasis，LLNM），研究表明，LNM 是导致 PTC 复发率升高的关键因素，这凸显了准确评估淋巴结状态对于制定合适治疗策略的重要性。
在中国，由于术前诊断颈部淋巴结转移的准确性存在局限，对于 cN0 的 PTC 患者，临床上常推荐并实施预防性中央淋巴结清扫术（Routine prophylactic central lymph node dissection，RCLND）。然而，RCLND 的临床优势尚未得到明确证实，且该手术存在诸多术后并发症，比如喉返神经损伤、暂时性或永久性甲状旁腺功能减退、乳糜漏等，这些并发症会给患者带来额外的痛苦和风险。因此，寻找能够精准预测 PTC 患者颈部淋巴结转移的指标，并构建有效的预测模型迫在眉睫，这有助于实现精准的淋巴结清扫，降低患者的治疗成本，提升治疗效果。
甲状腺癌发生过程中的去分化现象，表现为肿瘤细胞逐渐丧失甲状腺细胞特有的属性，尤其是甲状腺滤泡细胞的特性。这一现象与碘代谢及甲状腺激素合成的相关细胞机制衰退有关。甲状腺分化评分（Thyroid Differentiation Score，TDS）是由癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）开发的一个定量指标，它基于 16 个与甲状腺代谢和激素通路相关基因的 mRNA 表达水平，用于评估 PTC 细胞的分化程度。TDS 不受肿瘤间质或淋巴细胞浸润水平变化的显著影响，具有较高的可靠性。研究发现，携带 BRAFV600E 突变且 TDS 较低的 PTC 往往具有更恶性的表型，更易发生转移，对放射性碘治疗耐药，且所处的免疫微环境也更为复杂。此外，TDS 在携带 BRAFV600E 突变的 PTC 中具有预后价值，较低的 TDS 与无进展生存期缩短相关。
此前已有众多研究探讨了 PTC 患者颈部淋巴结转移的风险因素，但现有的预测模型存在不一致性，且常常忽视关键基因表达作为预后指标的重要影响。鉴于这些不足，本次研究旨在从临床数据中找出关键预测因素，并构建列线图（nomogram），实现对颈部淋巴结转移和患者预后的精准预测，进而提升手术决策的科学性，改善患者的预后。
研究方法
研究人员从 TCGA 数据门户网站和基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）中收集了 542 例 PTC 患者的 RNA 测序数据及相关临床信息。纳入标准基于基因表达谱和相关临床参数的可获取性，包括患者年龄、性别、淋巴结转移状态等。患者年龄依据美国癌症联合委员会（AJCC）第 8 版指南，以 55 岁为界进行分层。研究对数据进行了预处理，排除了缺失率超过 50% 的基因和病例，并采用 log2 (X + 1) 转换进行数据标准化。
TDS 是基于 16 个甲状腺功能基因（DIO1、DIO2、DUOX1、DUOX2、FOXE1、GLIS3、NKX2-1、PAX8、SLC26A4、SLC5A5、SLC5A8、TG、THRA、THRB、TPO 和 TSHR）的 mRNA 表达水平进行评估的。其计算方式为这 16 个基因的 Log2 (倍数变化) 的平均值，以此来衡量甲状腺分化程度。
在统计分析方面，研究人员使用 SPSS Statistics 28.0 软件进行数据分析。对于正态分布的定量数据，以均值 ± 标准差（SD）表示；非正态分布的数据则以中位数（第 25 百分位数，第 75 百分位数）呈现。定性数据用频率和百分比描述。单因素逻辑回归分析中具有统计学意义的变量，会进一步进行多因素逻辑回归分析。预后分析采用单因素和多因素 Cox 比例风险回归模型，以双侧 P<0.05 为具有统计学意义。之后，利用 R 软件（版本 4.1.0）基于多因素回归分析结果构建预测列线图，并对预测变量进行多变量共线性分析。通过校准曲线、受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic，ROC）分析计算曲线下面积（Area Under Curve，AUC），以及决策曲线分析（Decision Curve Analysis，DCA）来评估列线图的校准度、区分度和临床实用性。
研究结果
患者特征
本研究共纳入 542 例 PTC 患者，其中男性 151 例（27.86%），女性 391 例（72.14%），平均年龄 44.15±17.40 岁，平均肿瘤大小 2.80±1.69 cm。336 例（61.99%）患者进行了术前淋巴结扫描，主要诊断成像方式包括超声、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）。术后病理显示，261 例（48.15%）患者存在 CLNM，130 例（23.99%）患者存在 LLNM。患者的中位 TDS 值为 -0.02，病理分类显示 366 例（67.53%）为经典型 PTC，176 例（32.47%）为其他变异亚型。患者平均随访时间为 1752.66±1703.02 天，1 年、3 年和 5 年总生存率（Overall Survival，OS）分别为 99.33%、98.22% 和 97.33%，1 年、3 年和 5 年无复发生存率（Relapse-Free Survival，RFS）分别为 96.11%、91.53% 和 90.62%。患者被随机分为训练集和验证集，比例为 7:3，两组在临床病理特征上无统计学差异，这为后续分析独立预测因素和构建预测模型奠定了良好基础。
CLNM 的独立预测因素
单因素分析发现，年龄 <55 岁、肿瘤较大、存在甲状腺外侵犯、肿瘤多灶性、双侧性、经典乳头状病理亚型以及较高的 TDS 与 CLNM 的发生相关。多因素分析则确定，甲状腺外侵犯（优势比 OR 2.53，95% 置信区间 CI 1.60 - 4.00）、较大的肿瘤尺寸（OR 1.17，95% CI 1.02 - 1.34）是 CLNM 高发生率的独立预测因素；而年龄> 55 岁（OR 0.52，95% CI 0.33 - 0.82）、非经典乳头状病理亚型（OR 0.38，95% CI 0.23 - 0.61）和较高的 TDS（OR 0.50，95% CI 0.33 - 0.76）是 CLNM 低发生率的重要预测因素。
预测 CLNM 风险的列线图开发与验证
基于上述 5 个独立预测因素，研究人员构建了 CLNM 风险预测列线图。多变量共线性分析表明各独立变量间不存在共线性。列线图总得分轴最大值为 220，对 CLNM 风险的预测准确率约在 0.10 - 0.90 之间。校准曲线显示该列线图预测准确性较高，训练集和验证集的 AUC 分别为 0.718 和 0.724，这充分证明了模型具有较强的区分能力。DCA 结果显示，当阈值概率在 8% - 76% 之间时，使用该列线图预测 CLNM 风险是有益的，在此范围内净效益相当且有重叠，进一步验证了列线图的临床实用性。
LLNM 的独立预测因素
单因素分析显示，男性、甲状腺外侵犯、肿瘤较大、切除的颈部淋巴结数量较多、经典乳头状组织学变异以及存在 CLNM 与 LLNM 的高发生率相关，而 TDS 升高则与 LLNM 发生率降低相关。多因素分析确定，切除的颈部淋巴结数量（OR 12.30，95% CI 4.35 - 34.77）、存在 CLNM（OR 1.07，95% CI 1.04 - 1.10）是 LLNM 高发生率的独立预测因素，TDS 升高（OR 0.09，95% CI 0.04 - 0.21）则是 LLNM 低发生率的显著预测因素。
预测 LLNM 风险的列线图开发与验证
整合上述 3 个独立预测因素，研究人员构建了 LLNM 风险预测列线图。多变量共线性评估表明预测变量间无共线性。列线图总得分轴范围为 0 - 180，对 LLNM 转移风险的预测范围约为 0.10 - 0.90。校准曲线显示其预测风险的一致性良好，训练集和验证集的 AUC 均为 0.935，说明该模型区分能力强，能有效预测 LLNM 转移风险。DCA 结果显示，在阈值概率 1% - 99% 范围内，使用该列线图预测 LLNM 风险可获得持续的净效益，且效益结果具有可比性，充分验证了列线图在预测 LLNM 风险方面的有效性。
独立预后预测因素
单因素分析显示，肿瘤较大与 OS 显著相关，而年龄 <55 岁、甲状腺外侵犯、TDS 降低和 LLNM 与 RFS 显著相关。多因素分析表明，年龄 < 55 岁的患者复发风险是年龄> 55 岁患者的 1.87 倍（95% CI 1.00 - 3.49），TDS 升高的患者复发可能性是 TDS 降低患者的 0.35 倍（95% CI 0.20 - 0.62）。
预测复发风险的列线图开发与验证
根据上述 2 个独立预测因素构建的复发风险预测列线图，多变量共线性评估显示预测变量间无共线性。列线图总得分轴范围为 0 - 120 分，预测 1 年、3 年和 5 年复发概率分别在 0.70 - 0.90、0.50 - 0.90 和 0.30 - 0.90 之间。校准曲线显示预测一致性高，1 年、3 年和 5 年的 AUC 分别为 0.60、0.62 和 0.65，验证集也证实了该模型预测复发风险的有效性。
研究结论与讨论
这项研究成功识别出了 PTC 患者 CLNM 的 5 个重要独立预测因素，分别是年龄、肿瘤大小、甲状腺外侵犯、组织学类型和 TDS；LLNM 的 3 个独立预测因素为切除的颈部淋巴结数量、CLNM 的存在和 TDS；而年龄和 TDS 则是复发的显著独立预测因素。基于这些因素构建的预测列线图，能够为临床医生提供量化的风险评估，辅助他们在术前准确评估患者颈部淋巴结状态，从而做出更合适的治疗决策，比如避免不必要的 RCLND，制定更具针对性的治疗方案。同时，列线图还能提高预测 PTC 患者复发的准确性，对患者的长期管理意义重大。
在颈部淋巴结转移的管理中，准确预测 CLNM 和 LLNM 至关重要，这关系到患者的预后和手术相关并发症的发生。本研究通过深入分析多种临床和遗传特征，构建了专门针对 CLNM 和 LLNM 的预测模型，有效提高了预测的准确性。研究发现，肿瘤大小是预测 LNM 的重要因素，与 CLNM 存在显著关联，且肿瘤大小与 CLNM 相关性的阈值为 2.25 cm，这进一步证实了肿瘤大小与转移概率之间的正相关关系。甲状腺外侵犯作为甲状腺癌的重要特征，也是 CLNM 发生的独立风险因素，即使是微小的甲状腺外侵犯，也对预测乳头状甲状腺微小癌的复发具有重要意义。
与以往很多未充分整合遗传因素的预测模型不同，本研究将 TDS 系统纳入风险因素构建预测模型。相较于基于单个基因的预测模型，TDS 系统从甲状腺分化的角度出发，在评估 LNM（包括 CLNM 和 LLNM）方面具有更全面、更精准的优势。TDS 在预测 CLNM、LLNM 和 RFS 时表现出的差异，反映了肿瘤在不同临床阶段和预后指标中的生物学特性差异，这也表明基于 PTC 分化程度评估复发风险具有重要的临床价值。
然而，本研究也存在一些局限性。研究采用回顾性研究方法，且数据来源于公开数据库，可能存在选择偏倚。此外，研究未纳入超声特征，这是因为超声检查结果受操作者诊断水平影响较大，主观因素可能干扰数据的准确性，但这也在一定程度上增加了选择偏倚的风险。TDS 作为预测因素的可靠性也有待进一步验证。未来研究可通过收集更多病例进行深入验证，不断优化研究方法，为 PTC 的临床诊疗提供更可靠的依据。
总体而言，这项研究为 PTC 患者颈部淋巴结转移和复发风险的预测提供了新的思路和方法，列线图的应用有望改善患者的治疗效果，在甲状腺癌的临床管理中具有重要的应用价值和广阔的发展前景。
