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为解决癌症治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）生物标志物缺乏特异性的问题，克利夫兰诊所等机构的研究人员开展了泛癌患者左心室功能障碍（LVD）相关血浆标志物的研究，发现多种相关蛋白和代谢物，对 CTRCD 研究意义重大，值得一读。
美国克利夫兰诊所基因组医学研究所（Genomic Medicine Institute, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic）等多单位的研究人员 Jessica C. Lal、Michelle Z. Fang、Muzna Hussain 等在《Cardio-Oncology》期刊上发表了题为 “Discovery of plasma proteins and metabolites associated with left ventricular cardiac dysfunction in pan-cancer patients” 的论文。这篇论文在心脏肿瘤学（Cardio-Oncology，研究癌症治疗与心脏功能之间关系的学科 ）领域意义重大，为深入探究癌症患者左心室功能障碍（left ventricular dysfunction，LVD）相关的生物标志物提供了新视角，有望推动癌症治疗过程中心脏毒性监测和干预手段的发展。
研究背景：癌症治疗下的心脏危机
癌症治疗相关心脏功能障碍（Cancer-therapy related cardiac dysfunction，CTRCD）是癌症幸存者发病和死亡的重要原因。像蒽环类药物、曲妥珠单抗以及放射治疗等常见的癌症治疗手段，都与心脏不良事件紧密相关，比如左心室功能障碍和心力衰竭。CTRCD 的定义是左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降超过 10%，且低于正常下限，这需要通过重复成像来确认。然而，评估 CTRCD 的风险困难重重。一方面，成像或生物标志物采样的频率存在差异；另一方面，CTRCD 的发病时间难以预测，可能在治疗开始后的第一年到近十年内的任何时候出现。在美国，尽管知道存在风险，但对于接受具有心脏毒性治疗的高风险患者，官方却缺乏相关的监测指南。
目前推荐使用如 N 端 B 型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）和肌钙蛋白等生物标志物来监测癌症治疗期间的心脏功能。但这些生物标志物在无癌症病史的心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）患者中也同样使用，缺乏针对 CTRCD 的特异性。虽然已有研究探索了一些与癌症治疗心脏毒性相关的生物标志物，比如髓过氧化物酶与蒽环类药物和曲妥珠单抗的重复暴露有关，但以往研究大多局限于小范围的靶向生物标志物检测，难以全面反映癌症与心血管系统之间的相互作用。鉴于癌症、心血管疾病和代谢疾病之间存在相互关联，有必要将更全面的生物学变量纳入风险计算模型。此前研究已证实多组学（multi-omics，整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多种组学技术 ）生物标志物在心血管疾病研究中的价值，因此将多组学生物标志物发现方法应用于 CTRCD 风险评估具有很大潜力，有望成为心脏肿瘤学领域的重要研究方向。
研究方法：多组学与机器学习携手
研究人员邀请了 2019 年 12 月至 2022 年 2 月期间，所有有癌症病史、接受过细胞毒性化疗且临床上需要进行超声心动图评估的连续患者参与研究（经 IRBs #11 - 194 和 #19 - 1122 批准），并获取了患者的口头和书面知情同意。在患者进行超声心动图评估当天采集血液样本，由专业人员在特定条件下处理后，将血浆分装冷冻保存。
研究收集了 37 种临床变量，涵盖一般人口统计学信息、实验室检测变量、心脏变量和癌症变量。将左心室功能障碍（LVD）定义为超声心动图评估的射血分数≤55%，并由经验丰富的心脏病专家审核测量结果。同时，通过查看患者病历手动核对心脏相关结局（如心房颤动、冠心病等）的 ICD 9/10 编码诊断准确性。
研究人员选取 50 名参与者的样本进行蛋白质组学分析（对照组 40 人，LVD 组 10 人），利用邻近延伸分析技术（proximity extension assay technology）对 92 种蛋白质进行检测，所得数据经过归一化和严格的质量控制处理。代谢组学分析则由 Human Metabolome Technologies, Inc. 公司完成（对照组 40 人，LVD 组 10 人），采用毛细管电泳飞行时间质谱仪（capillary-electrophoresis time-of-flight mass spectrometer，CE-TOFMS），按照标准化流程进行代谢物提取、分析和数据处理。
研究使用留一法交叉验证（leave-one-out cross-validation，LOOCV）对逻辑回归（logistic regression，LR）、随机森林（random forest，RF）、梯度提升（gradient boosting，GB）、支持向量机（support vector machine，SVM）、决策树（decision tree，DT）和 k 近邻（k-nearest neighbor，KNN）等机器学习算法进行训练、验证和评估。通过网格搜索确定最佳超参数，利用 LR 算法确定特征权重，采用受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operator characteristic，AUROC）和 F1 分数评估模型性能。
研究结果：生物标志物的新发现
- 患者基本情况：研究共纳入 52 名符合标准的患者，其中女性 29 人（56%），男性 23 人（44%），平均年龄 60.8 岁，BMI 为 27.4。患者中白人占 73%，非裔美国人占 12%，其他种族占 12%。癌症亚型多样，以乳腺癌（40%）和白血病（12%）居多。心血管疾病风险因素方面，吸烟占 35%，高血脂占 37%，糖尿病占 25%。癌症治疗方式主要为化疗（65%）和靶向治疗（40%）。
- 血浆蛋白与 LVD 的关联：主成分分析显示，LVD 样本的循环蛋白呈现聚集趋势，而对照样本的表达更为多样。研究确定了 13 种与 EF≤55% 显著相关的蛋白质，包括炎症标志物（如 ST2、TNFRSF14、OPN 和 AXL）和趋化因子（如 RARRES2、MMP-2、MEPE 和 OPN）。通过计算蛋白质与 NT-proBNP 表达的相关性，还发现了 21 种显著相关的蛋白质，如胰岛素样生长因子结合蛋白 2（IGFBP-2）、肿瘤坏死因子家族成员（TNF-R1、TNF-R2、FAS 等）。这些数据表明，LVD 样本可能存在细胞外基质重塑，促进炎症细胞浸润。
- 血浆代谢物与 LVD 的关联：在 353 种极性代谢物的靶向代谢组学分析中，检测到 267 种可检测的代谢物，其中 14 种在 LVD 患者血浆中显著差异，可解释样本间 94% 的差异。这些代谢物涉及肌肉分解、心脏重塑（如尿苷和 3 - 甲基组氨酸）、炎症和癌症进展（如 1 - 甲基 - 4 - 咪唑乙酸、胍基琥珀酸和对称二甲基精氨酸）。性别特异性分析发现，男性 LVD 患者中尿苷水平显著升高，女性 LVD 患者中则有一些代谢物（如氨基异丁酸、犬尿氨酸等）呈现升高趋势，这表明 LVD 表型存在性别差异。
- 机器学习模型评估：使用差异表达的代谢组学（14 种）和蛋白质组学（5 种）特征训练 6 种分类模型，结果显示 LR、RF 和 GB 模型表现最佳。基于代谢物特征的模型 AUROC 值更高，如 LR 为 0.968，RF 为 0.953，GB 为 0.975。随机森林模型在区分 LVD 病例和对照时，保持了 90% 的敏感性和特异性。此外，研究还发现代谢物特征在谷氨酸代谢、脂肪酸和嘧啶代谢途径中富集。
研究结论与讨论：开启心脏肿瘤学新征程
研究通过多组学分析和机器学习模型，发现了与癌症患者 LVD 相关的血浆蛋白质和代谢物生物标志物。这些生物标志物反映出慢性炎症和代谢需求的改变，为理解 CTRCD 的潜在生物学机制提供了新线索。例如，一些代谢物（如 1 - 甲基 - 4 - 咪唑乙酸、胍基琥珀酸等）的变化提示可能存在亚临床疾病的早期迹象，它们可能通过影响血管通透性等机制参与疾病发展。同时，研究还观察到 LVD 患者中性别差异对生物标志物的影响，强调了在未来心脏肿瘤学研究和临床实践中进行性别特异性风险评估的重要性。
应用机器学习模型测试这些生物标志物区分 LVD 病例和对照的诊断能力，结果显示模型具有较高的 AUROC 值，优于单独使用蛋白质组学特征，表明机器学习模型在癌症患者 LVD 早期检测方面具有很大潜力。不过，研究也存在一定局限性。样本量较小（LVD 组仅 10 人），且疾病和对照病例不平衡，多种癌症亚型和癌症药物暴露可能影响研究结果。此外，不同研究中生物标志物检测方法的差异可能导致结果缺乏可重复性。
总体而言，该研究表明多组学分析能够揭示传统实验室检测无法发现的潜在炎症和基质重塑标志物，为癌症幸存者 LVD 的研究提供了新的生物学视角。未来需要更大规模的独立验证研究，结合数据增强技术，进一步优化机器学习模型，同时规范生物标志物检测方法，以更准确地评估 CTRCD 风险，为癌症患者提供更精准的心脏保护策略，推动心脏肿瘤学领域的发展，让癌症治疗不再 “伤心” 。
