综述：食物口服免疫疗法 ——IgE 介导食物过敏治疗的创新突破与临床实践新指南

为解决 IgE 介导食物过敏治疗问题，加拿大达尔豪斯大学 / IWK 健康中心的研究人员开展食物口服免疫疗法（OIT）研究。结果显示 OIT 安全有效，还明确其各方面特性。这为临床治疗提供重要参考，强烈推荐科研读者阅读。

　　

加拿大达尔豪斯大学 / IWK 健康中心（Dalhousie University/IWK Health Centre）的 Mary McHenry 等研究人员在《Allergy, Asthma & Clinical Immunology》期刊上发表了题为 “Food oral immunotherapy” 的论文。这篇论文在食物过敏治疗领域意义重大，为免疫球蛋白 E（IgE）介导的食物过敏治疗提供了新的思路和方法，也为临床医生管理此类患者提供了重要的参考依据。

研究背景

食物过敏已经成为一个日益严重的公共健康问题，影响着众多人群的生活质量。IgE 介导的食物过敏是其中常见且较为棘手的类型，传统的避免接触过敏原的方法虽然能在一定程度上预防过敏反应，但无法从根本上解决问题。而食物口服免疫疗法（OIT，Food oral immunotherapy）逐渐成为治疗此类过敏的一种重要选择。它通过让患者逐渐摄入递增剂量的过敏食物，以达到对食物过敏原脱敏的目的，有望改善患者的生活质量，甚至实现长期的无反应状态（也称为缓解）。然而，在 OIT 的应用过程中，仍存在诸多问题需要深入研究，比如不同年龄段患者的治疗效果差异、治疗安全性、最佳治疗时机等，这便是开展这项研究的重要原因。

研究方法

研究人员通过全面系统地回顾大量的临床研究数据、已发表的相关指南以及实际的临床案例来进行分析。他们参考了众多的临床试验、荟萃分析、前瞻性队列研究等资料，对 OIT 的各个方面进行评估。例如，在评估 OIT 的安全性和有效性时，综合了多个不同食物过敏类型（如花生、牛奶、鸡蛋等）的研究结果；在探讨 OIT 的适用人群和禁忌证时，参考了欧洲和加拿大的相关指南，并结合实际临床情况进行分析。

研究结果

1. OIT 的定义与阶段：OIT 的初始目标是临床脱敏，即增加在治疗期间（即定期摄入过敏原时）引发过敏反应所需的过敏原阈值。长期目标包括持续无反应状态和口服或免疫耐受。其治疗过程通常分为几个阶段，首先是初始快速剂量递增阶段，在医疗监督下引入食物过敏原，确定低于反应阈值的剂量，以便开始每日家庭给药。接着是剂量增加阶段，每几周在医疗监督下增加家庭每日剂量，直至达到预定的目标维持剂量。最后是维持阶段，患者每天以相同剂量进行家庭 OIT 给药，以维持脱敏状态，并诱导免疫系统对过敏原的持续变化。
2. OIT 的益处
   • 脱敏效果显著：多项临床试验和荟萃分析表明，OIT 的脱敏率较高，在相关研究中，包括 3 期临床试验，脱敏率通常在 67% - 92% 之间，这一数据会因定义（例如对 1 颗还是 16 颗花生的耐受）和研究的患者群体不同而有所差异。脱敏后的患者在意外接触低于新反应阈值的过敏原时能得到保护，部分患者甚至可以将过敏原引入日常饮食，这对患者的生活质量产生了积极影响。研究发现，完成 OIT 的患者与治疗前及安慰剂治疗组相比，生活质量得到改善，焦虑程度降低。
   • 促进持续耐受：OIT 能促进对过敏原的持续耐受。与安慰剂相比，OIT 使实现对过敏原持续无反应的机会增加了 7 倍。这一益处在婴幼儿群体中最为明显，因为他们仍有摆脱过敏的潜力。例如，在 IMPACT 国际随机对照试验中，对 1 - 3 岁花生过敏儿童进行研究发现，年龄最小的幼儿（12.0 - 23.9 个月）在接受花生 OIT 后，71% 达到了持续无反应状态，而年龄较大的幼儿（24.0 - 35.9 个月和 36.0 - 47.9 个月）这一比例分别为 35% 和 19%。虽然年长的严重过敏患者不太可能通过 OIT 实现持续无反应，但他们在停止治疗后，与研究开始时相比，仍能耐受更高剂量的过敏原，这可能得益于 OIT 产生的过敏原特异性 IgG4 的保护作用。
   • 真实世界研究证实：加拿大的一些真实世界研究也证实了 OIT 的益处。如加拿大学龄前花生口服免疫疗法（CPP - OIT）项目中，117 名完成花生 OIT 的幼儿在后续 4000 毫克的口服食物激发试验（OFC，Oral Food Challenge）中，78.6% 的挑战结果为阴性，98.3% 能耐受超过 1000 毫克的累积剂量。另一项加拿大研究发现，低剂量芝麻 OIT（200 毫克维持剂量）对学龄前芝麻过敏儿童是安全的，21 名儿童中有 18 名（85%）在退出时的 OFC 中成功脱敏。
   
   
3. OIT 的安全性
   • 不良反应情况：总体而言，OIT 被认为是安全的，但在食物剂量摄入过程中可能会出现不良反应。常见的是轻度至中度的皮肤或胃肠道症状，如局部荨麻疹、口咽瘙痒和腹痛。严重的全身反应如过敏反应较少见，但也有可能发生。在一项针对花生 OIT 的系统回顾和荟萃分析中，发现花生 OIT 期间过敏反应的发生率（16.5%）高于避免接触花生时（2.7%），不过该分析主要针对年龄较大的儿童（试验中的中位年龄为 8.7 岁）。另外，一些研究表明，OIT 的副作用在年长人群中更为常见。然而，需要注意的是，系统回顾通常使用临床试验的安慰剂组来估计避免接触过敏原的安全风险，而更具临床相关性的比较是现实世界中避免接触过敏原的风险。一项对儿童（随访时中位年龄为 11.5 岁）进行的 3 年前瞻性数据显示，29% 的儿童经历了严重症状，且没有一次反应使用肾上腺素进行治疗。
   • 特殊情况风险：在开始 OIT 之前，需要考虑嗜酸性食管炎（EoE，Eosinophilic Esophagitis）的风险，OIT 中 EoE 的发生率估计在 0.5% - 5% 之间。目前尚不清楚 OIT 是导致 EoE 还是只是在已有未诊断的食管嗜酸性粒细胞增多的患者中 “揭露” 了它。此外，一些改变免疫稳态或过敏原吸收的因素，如病毒感染、发烧、运动、使用非甾体抗炎药（NSAIDs，Non - Steroidal Anti - Inflammatory Drugs）、激素变化和晚上摄入 / 给药等，都可能引发原本通常能耐受的 OIT 剂量的不良反应。一般建议在摄入食物过敏原前至少 1 小时和摄入后 3 小时避免剧烈运动；对于发烧或感染的患者，通常建议暂停或减少 OIT 食物剂量几天。
   
   
4. 婴儿 OIT 与初级预防失败：初级预防食物过敏是重要的公共卫生目标，然而对于初级预防失败的婴儿，目前的指南缺乏详细的管理建议。研究表明，花生 OIT 对 9 - 36 个月的花生过敏学龄前儿童非常有效，且在婴儿期（<12 个月）进行 OIT 与 12 - 70 个月的非婴儿学龄前儿童相比，同样有效且更安全。早期开始 OIT 不仅能提高持续无反应或耐受的可能性，还可能更具成本效益，能更早地改善生活质量。因此，对于初级预防失败的婴儿家庭，应告知他们婴儿 OIT 是一种管理选择，并在他们有兴趣时转诊给过敏专科医生。
5. OIT 指南与加拿大的应用现状
   • 指南要点：欧洲过敏与临床免疫学会（EAACI，European Academy of Allergy and Clinical Immunology）和加拿大过敏与临床免疫学会（CSACI，Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology）发布的指南都强调了在开始 OIT 之前和治疗期间与患者和护理人员共同决策的重要性。EAACI 指南建议在 4 - 5 岁开始 OIT，且仅推荐用于牛奶、鸡蛋和花生过敏，不推荐用于成人；CSACI 指南则推荐 OIT 用于所有食物和所有希望接受治疗的患者（儿童和成人），前提是没有治疗禁忌证，且患者和护理人员清楚了解个体风险和益处。两个指南都指出，未控制的哮喘和怀孕是 OIT 的绝对禁忌证，而活动性严重特应性皮炎、既往存在的 EoE、心脏病以及使用 β - 阻滞剂或血管紧张素转换酶（ACE，Angiotensin - Converting Enzyme）抑制剂是相对禁忌证，需根据临床判断、医疗人员专业知识和共同决策来确定。
   • 加拿大应用现状：在加拿大，OIT 的获取存在差异，需求不断增加，但城市和农村地区都缺乏专业护理，部分省份的计费系统可能也不完善。2021 年的一项调查显示，超过 50%（52.2%）的加拿大过敏专科医生提供 OIT，主要针对花生过敏。然而，扩大 OIT 实践存在诸多障碍，包括缺乏疗效数据、缺乏支持人员和诊所空间、担心增加 OFC 等。不提供 OIT 的临床医生则担心安全性、下班后支持、疗效、医疗法律风险和长期实践影响等问题。
   
   
6. 牛奶和鸡蛋阶梯疗法（Milk and Egg Ladders）：牛奶和鸡蛋是幼儿常见的食物过敏类型。食物阶梯最初是为指导非 IgE 介导的食物过敏患者在家中逐步引入牛奶和鸡蛋的致敏形式而设计的工具，现在被提议作为一种改良的 OIT 形式，以促进对牛奶和鸡蛋等致敏食物的自然耐受。一项加拿大研究发现，食物阶梯对 IgE 介导的牛奶和 / 或鸡蛋过敏儿童是安全的，使用食物阶梯的参与者比基线时能耐受更多种类的食物。但使用食物阶梯时应像传统 OIT 一样，由训练有素、经验丰富的医疗专业人员进行管理，并使用 “4 A’s”（年龄、活动性或控制不佳的哮喘、过敏反应史、依从性）安全检查表进行患者选择，共同决策是否开始治疗。
7. 非过敏专科临床医生的关键考虑因素：儿科医生、家庭医生等非过敏专科临床医生在识别可能适合 OIT 的患者方面起着关键作用。选择患者时需考虑多个因素，如患者年龄（OIT 在年幼儿童中更安全、更有效）、食物过敏的自然演变、是否存在可能是 OIT 禁忌证的合并症（如严重未控制的哮喘是绝对禁忌证，EoE 是相对禁忌证）、患者的经历（如食物过敏的负担和对生活质量的影响）以及患者 / 家庭理解治疗风险和益处、遵守治疗方案和管理可能的不良反应的能力。他们还能在预防和管理 OIT 的副作用方面发挥重要作用，如加强患者教育、确保家庭配备肾上腺素自动注射器、制定管理家庭反应的计划等。在无法接触到过敏专科医生的地区，初级保健提供者应与城市中心的过敏专科医生合作，建立当地的 OIT 启动协议。
8. 未来 / 新兴疗法：除了 OIT，还有其他新兴的食物过敏治疗方法，如舌下免疫疗法（SLIT，Sublingual Immunotherapy）和经皮免疫疗法（EPIT，Epicutaneous Immunotherapy）。SLIT 是将极少量的过敏原通过可溶解的片剂或液体提取物每日置于舌下；EPIT 则是通过贴片将过敏原每日应用于皮肤。一项针对 1 - 4 岁花生过敏儿童的随机对照试验发现，花生 SLIT 与安慰剂相比，具有显著的临床脱敏效果，且副作用与安慰剂组相似，无反应需要使用肾上腺素。但 SLIT 的疗效可能略低于 OIT。EPIT 也被证明对治疗食物过敏是安全有效的，在一项 3 期随机对照试验中，1 - 3 岁花生过敏儿童接受 12 个月的 EPIT 治疗后，与安慰剂组相比，对花生的脱敏效果更好，且治疗相关过敏反应的发生率较低（EPIT 组为 1.6%，安慰剂组无）。生物制剂如奥马珠单抗（omalizumab，一种抗 IgE 单克隆抗体，最初被批准用于治疗过敏性哮喘）也在研究中作为 OIT 的辅助治疗，以降低严重反应的风险。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准奥马珠单抗用于减少 1 岁及以上 IgE 介导食物过敏个体因意外接触一种或多种食物而产生的过敏反应，包括过敏反应。此外，还有家庭式 OIT 的探索，有案例显示在新冠疫情期间，对低风险的学龄前花生过敏儿童进行家庭式花生 OIT 是可行的，且未出现过敏反应等严重情况。

研究结论与讨论

综上所述，OIT 是治疗 IgE 介导食物过敏的一种安全有效的选择。当前加拿大以患者为中心的临床实践指南推荐，对于希望接受治疗且无治疗禁忌证、清楚了解治疗风险和益处的患者，可以采用 OIT。在开始 OIT 之前，患者、家庭和过敏专科医生之间的共同决策至关重要。未来，OIT 可能会成为食物过敏管理中更常规、标准的治疗选择，但需要解决加拿大各地在获取这种治疗方法上的差异问题。此外，还需要进一步研究 OIT 的长期疗效，并建立国际共识的 OIT 安全报告标准，以促进个性化治疗方案的发展，提高治疗的安全性。新兴的治疗方法如 SLIT、EPIT 和生物制剂辅助治疗等为食物过敏的治疗带来了更多希望，但它们与 OIT 之间的最佳应用策略和效果比较，仍需更多的研究来确定。这项研究为食物过敏治疗领域提供了全面且重要的信息，为临床实践和未来研究指明了方向。