垃圾DNA中的基因“消音器”可以预防致命的神经系统疾病

　　

由匹兹堡大学公共卫生学院的遗传学家领导的一个研究小组首次表明，存在于垃圾DNA中的基因“沉默者”可以直接使人们免于一种毁灭性的、致命的进行性神经系统疾病。

发表在《自然通讯》杂志上的这一发现解释了为什么并非所有携带这种基因突变的人都会患上这种被称为常染色体显性白质营养不良症（ADLD）的疾病，并对诊断和遗传咨询具有重要意义。这也解释了为什么这种突变只影响一种细胞，尽管在体内大多数细胞中都有表达。

“基因沉默者的功能直到现在才被理解，在这种情况下，它允许我们告诉一些以前会被给予致命预后的患者，他们不会死于残酷和衰弱的疾病，”资深作者Quasar Padiath说，“我们的发现也解释了为什么在身体大多数细胞中表达的基因复制会导致一种只影响一种细胞的疾病。”

ADLD是一种致命的、成人发病的进行性神经系统疾病，全世界有几千名患者。此前，Padiath发现患有ADLD的人有一个额外的层蛋白B1基因拷贝。这会导致髓磷脂的流失，髓磷脂是神经周围的绝缘材料，可以使神经快速传导脉冲。症状包括肌肉无力、癫痫发作和认知能力下降，通常出现在40至50岁左右。

“消音器”的发现是在帕迪亚斯和皮特公共健康中心隔壁办公室的一位遗传学家偶然交谈之后发现的。

“我的同事知道我在研究纤层蛋白B1基因，并提到他的一个合作者有一个病人有这种基因的复制，所以他问我是否介意和他们谈谈。”“想象一下，在大约30,000种可能的人类基因中，他的合作者的病人在我正在研究的一个基因中发生了突变。这个病人开始了整个研究。”

Padiath咨询了该病例，发现患者携带了复制层粘连蛋白B1基因的突变，但没有表现出脱髓鞘或该疾病的症状。然后，他发现了另外两个有这种突变但没有这种疾病的家庭。

利用复杂的遗传学工具，包括CRISPR基因编辑、新型小鼠模型和基于人工智能的计算方法，Padiath和他的团队在基因组的非编码区域（或“垃圾DNA”）中发现了一个遗传元素。他们发现，这种元素与层粘连蛋白B1基因发生物理相互作用，并使其表达沉默——但只在中枢神经系统中被称为少突胶质细胞的特定细胞中。这些细胞产生髓磷脂。

沉默者调节层粘连蛋白B1基因的表达，存在于所有髓鞘形成正常的个体中。患有ADLD的人没有沉默基因，有层粘连蛋白B1基因的重复，这导致脱髓鞘和疾病症状。但是，数量不详的携带导致层粘连蛋白B1基因复制的突变的人同时也携带有沉默基因的复制，但他们从未患上这种疾病。

“我们无法确切地知道有多少人携带这种基因复制，但我们不知道，因为他们也有沉默者复制。我们只会发现，如果他们碰巧做了基因检测——可能是出于与ADLD完全无关的原因——结果显示他们有重复基因。”

如果患者的ADLD基因检测呈阳性，遗传咨询师现在可以做一个额外的步骤，看看他们是否也有沉默者复制，并有可能向他们保证，他们不会发展成有症状的疾病。除了这个直接的结果，帕迪亚特说，这一发现可能对多种脱髓鞘疾病有影响，比如多发性硬化症。

“遗传学家现在才开始发现垃圾DNA的重要性，并揭示它可以通过沉默和增强作用直接影响基因组的编码区域，这有可能使我们更好地了解各种罕见和常见的遗传疾病，并为新的治疗方法指明道路。”

这项研究的其他作者来自美国和世界各地，包括英国、葡萄牙、巴西、沙特阿拉伯、加拿大和瑞典。

本研究由美国国立卫生研究院拨款R01R01NS126193， R21NS131906, R33NS104384， R33NS106087和R01NS095884和ADLD中心拨款ADLD-23-001-02资助，以及研究手稿中列出的额外资金。