Science子刊基因编辑突破：极大地提高了肝脏基因治疗的有效性

莱斯大学生物工程师包刚（Gang Bao）的实验室和贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的合作者开发了一种新的基因编辑策略，极大地提高了肝脏基因治疗的有效性，这一突破可能会为这个重要器官以及其他器官和组织中的约700种遗传疾病带来新的治疗方法。

　　

莱斯大学生物工程实验室的Gang Bao和贝勒医学院（BCM）的合作者开发了一种新的基因编辑策略，极大地提高了肝脏基因治疗的有效性，这一突破可能会为这个重要器官以及其他器官和组织中的大约700种遗传疾病带来新的治疗方法。基因编辑疗法已经被用于治疗一些罕见的遗传疾病，但除了这些疗法通常令人望而却步的成本之外，它们所依赖的潜在机制包括破坏或使有缺陷的基因失活，而不是修复致病突变。这种被称为“修复驱动”的新方法不仅能够以比传统方法高得多的速度修复肝细胞，而且还使修复的细胞具有选择性优势，使它们能够胜过错误编辑和未编辑的细胞。

发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上的研究结果显示，修复驱动将正确修复的细胞数量从大约1%增加到25%以上，使它们能够进一步分裂，从而再生肝脏。

“肝脏具有许多其他组织所没有的固有再生能力；然而，最大的障碍之一是编辑足够数量的细胞，”该论文的资深作者、BCM综合生理学教授威廉·拉格（William Lagor）说。“例如，同源定向修复是修复基因的首选途径，但它只在大约1%的活跃分裂的肝细胞中活跃。这一限制使得纠正肝脏很大一部分的基因突变几乎是不可能的。我们的方法是取一小部分精确修复的细胞，给它们分裂的理由，这样它们就可以取代不健康的肝细胞。”

这项新技术使用小干扰RNA （siRNA）来暂时抑制肝细胞存活所必需的一种被称为FAH的基本基因。接下来，研究人员将一种改良版的FAH和一种治疗基因一起注入细胞亚群。因为这种新版本的FAH对siRNA免疫，所以只有基因编辑的细胞存活并繁殖。

“这就像让基因编辑细胞在一场比赛中领先，”Bao说，“我们必须开发新的方法，不仅要检测和量化脱靶编辑，还要检测和量化目标位点上各种各样的基因编辑。许多人不知道进行靶向基因插入的复杂性。有很多意想不到的编辑可能会发生，包括大量的缺失、大量的插入和染色体畸变。”

他非常致力于与德克萨斯医学中心的合作伙伴合作，并帮助领导了几项关键举措，包括贝勒/赖斯基因组编辑测试中心，该中心于2023年在美国国立卫生研究院研究基础设施项目办公室的支持下成立，为全国各地致力于开发新基因编辑疗法的研究人员提供研究服务。

Bao实验室一直走在基因编辑研究的前沿，专注于提高基因编辑技术的精度、效率和安全性。Bao和他的团队在基于CRISPR/ cas9的基因编辑技术领域做出了重大贡献，特别是在镰状细胞病（一种由β -珠蛋白基因单点突变引起的遗传疾病）的背景下。在这个涉及肝脏的最新项目中，Bao的实验室进行了下一代测序和生物信息学分析，以确保使用新的Repair Drive平台进行基因编辑的准确性。

“我们不只是专注于一种疾病，而是提供一种可以应用于肝脏基因突变引起的广泛疾病的解决方案，”Lagor说，同时也强调了“为这项工作做出贡献的令人难以置信的跨学科团队”。

Bao称赞了BCM Lagor实验室的助理教授Marco De Giorgi，他是这篇论文的第一作者，因为他“克服困难的生物和技术挑战的毅力和远见”。Bao教授说：“他与我们小组的朴素贤副教授密切合作，开发了对项目成功至关重要的新测序方法。”