胰腺癌免疫图谱——解锁精准免疫治疗新钥匙

研究人员根据使用胰腺癌细胞开发的新构建的免疫图谱确定了复杂的免疫浸润模式。

　　

发表在《Nature Communications》的最近的一项研究确定了一种复杂的免疫浸润模式，该模式基于使用胰腺癌细胞开发的新构建的免疫图谱。新研究揭示了一个新构建的免疫图谱，突出了胰腺肿瘤中独特的免疫浸润模式。这些发现可能为胰腺癌患者的量身定制免疫疗法和改进治疗策略铺平道路。

胰腺肿瘤复杂的微环境

胰腺导管腺癌（PDAC）的5年生存率不到10%，是所有癌症类型中预后最差的之一。约15%的PDAC患者可从手术切除中受益，然而，大多数PDAC患者接受化疗，仅有0.5%到1%的患者接受免疫治疗。尽管已有这些治疗手段，但仍迫切需要开发更有效的PDAC治疗方法来改善患者的预后。

许多研究调查了PDAC肿瘤周围的微环境，T细胞通常被确定为主要的免疫细胞类型。例如，本研究的研究人员此前在PDAC肿瘤中发现了肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），包括有限衰竭的CD8 T细胞亚群、大量衰老的CD4和CD8 T细胞，以及表达多种检查点的活化T调节（Treg）细胞，这些细胞反映了免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的存在。

然而，关于PDAC TME的克隆进化和分化途径的数据仍然缺乏。研究T细胞和B细胞的克隆分布和进化至关重要，因为这些细胞在引流淋巴结和肿瘤之间的迁移可以被操纵，以设计有效且持续的抗肿瘤免疫反应。

本研究的目的是探索具有高水平髓系细胞群和适应性细胞群的PDAC肿瘤的适应性免疫反应的关键特征。此外，研究人员对鉴定可用于区分髓系和适应性高患者的特异性免疫抑制途径感兴趣。

PancrImmune数据集包括单细胞核糖核酸（RNA）测序（scRNA-seq）、抗体衍生标签测序（ADT-seq），以及来自12名未经治疗的患者和匹配的外周血单核细胞（PBMCs）的CD45⁺细胞的B细胞受体（BCR）和T细胞受体（TCR）测序。研究人员还分析了Peng和Steele现有的PDAC scRNA-seq数据集，并将其作为PancrImmune数据的参考。

为了确定改善免疫细胞运输的靶向途径，研究了PDAC中B细胞和T细胞免疫监视的性质和决定因素。这些发现在蛋白水平上得到了来自辅助胰腺癌试验（APACT）样本的验证，这是一项辅助化疗的国际Ⅲ期临床试验。

包括scClonetour、SVMCellTransfer和scRepTransition在内的多个生物信息学工具被开发出来，分别用于量化克隆性、注释scRNA-seq数据集，以及捕获B或T细胞亚群之间的克隆重叠。这些努力促成了一个有价值的单细胞多组学（scMulti-omics）数据集的开发，为PDAC TME提供了新的见解。

研究结果

如果存在高B细胞和T细胞浸润比例的患者样本被归类为“适应性富集”（AE），而髓细胞富集（ME）肿瘤则表现为高髓细胞比例，同时伴有低水平的B细胞和T细胞。当AE和ME患者进行比较时，AE肿瘤表现出更高水平的T滤泡辅助细胞（Tfh）、初始CD4细胞和CD8效应记忆细胞，这表明B细胞和T细胞在PDAC中存在相互关系。

相比之下，ME肿瘤表现出更高比例的T调节性（Treg）细胞、活化的Treg细胞和γ-δ（gd）T细胞。因此，ME肿瘤微环境可能比AE肿瘤具有更强的免疫抑制作用。AE肿瘤的其他显著特征包括生发中心反应功能失调、同型转换较低、免疫球蛋白M（IgM）阳性B细胞发生率较高，浆细胞水平较低。与PDAC ME肿瘤相关的生存特征降低可能归因于肿瘤中CD8⁺ T细胞浸润水平较低和CD163⁺巨噬细胞水平较高。

ME肿瘤中生发中心B细胞应答降低可能涉及多种机制，其中一些机制包括巨噬细胞-浆细胞串扰，导致浆细胞T滤泡调节细胞分化，进一步抑制生发中心B细胞应答。关键趋化因子受体的低水平也可能阻止B细胞和T细胞运输到组织中，否则将促进适应性细胞功能。

值得注意的是，所有观察到的AE和ME肿瘤之间的差异都独立于患者的因素，包括性别、年龄、既往病史或糖尿病状况。

具有更强适应性免疫应答的PDAC患者表现出高度不同的B细胞和T细胞克隆选择、多样化和分化。这些观察结果可能在未来用于定制PDAC的特异性治疗，因为髓细胞浸润较高的患者可能受益于选择性靶向Treg功能。相比之下，适应性细胞浸润较多的PDAC肿瘤可能对针对功能失调的三级淋巴结构（TLSs）的免疫疗法反应更好。

研究证明有必要进行试验来评估不同疗法之间免疫浸润随时间的变化，以建立对肿瘤免疫串扰动力学的时空理解。