卵巢癌免疫治疗失败的元凶——肠道细菌的“破坏”

弗吉尼亚大学癌症中心的研究人员通过发现肠道细菌如何干扰治疗，解释了免疫检查点治疗卵巢癌失败的原因。

　　

2025年2月12日，弗吉尼亚大学卫生系统的研究人员在《Cancer Immunology Research》杂志上发表了一项重要研究成果，揭示了肠道细菌如何干扰免疫检查点治疗，导致卵巢癌治疗失败。这一发现为克服治疗障碍、挽救成千上万女性生命提供了新的希望。

这项研究来自弗吉尼亚大学癌症中心Melanie Rutkowski博士的实验室，以令人惊讶的方式展示了微生物群——生活在人体内外的生物体集合——不仅对维持健康至关重要，而且对医疗效果也有深远影响。作为一名领先的微生物组研究人员，Rutkowski博士对这一领域的潜力充满期待，认为它不仅能改善卵巢癌的治疗，还能对多种癌症的护理产生积极影响。例如，她此前已证明不健康的肠道微生物群如何促进乳腺癌的扩散。

Rutkowski博士指出：“从出生起，肠道微生物群就对教育我们的免疫系统发挥着关键作用，帮助控制疾病，防止过度活跃的免疫反应对我们造成伤害。我们和其他研究者正在发现微生物组与免疫细胞之间的相互作用对我们健康的几乎所有方面都有深远影响，从代谢健康到器官健康，甚至是肠道与大脑之间的联系。因此，在癌症等疾病期间，了解微生物组与免疫系统之间的关系变化至关重要，因为这可能帮助我们发现新的疗法，增强免疫系统杀死癌细胞的能力。”

卵巢癌是美国最致命的妇科恶性肿瘤之一，每年导致超过1万名女性死亡。尽管治疗手段有所改进，但过去几十年中生存率几乎没有提高。免疫检查点疗法作为一种增强免疫系统摧毁癌细胞能力的免疫疗法，曾让医生们对其在卵巢癌治疗中的潜力充满期待，但最终却因卵巢肿瘤的顽固抵抗而失败。这种疗法在黑色素瘤、膀胱癌等其他癌症中取得了良好效果，那么卵巢癌为何与众不同呢？

Rutkowski博士及其团队终于找到了答案，关键在于细菌用来移动的微小螺旋桨——鞭毛。这些由鞭毛蛋白构成的毛发状结构，是免疫检查点疗法对卵巢癌患者无效的关键因素，尽管它对其他类型的癌症患者有效。研究团队发现，在卵巢癌中，细菌及其所含的鞭毛蛋白破坏了免疫检查点治疗的成功。鞭毛蛋白会干扰细胞通讯，阻止免疫细胞进入卵巢肿瘤内部或周围。Rutkowski博士解释说：“我们发现卵巢肿瘤增强了鞭毛蛋白从肠道进入肿瘤环境的能力，而这些鞭毛蛋白通常不应进入肿瘤环境。由于肠道渗漏，识别鞭毛蛋白的免疫细胞被重新编程，从而支持肿瘤生长，而不是在免疫治疗期间帮助杀死肿瘤。”

这一发现为克服肿瘤的防御提供了可能。研究人员在早期实验室测试中发现，他们可以通过阻断由鞭毛蛋白引起的混乱信号，恢复免疫检查点疗法的有效性。Rutkowski博士表示：“在免疫细胞缺乏识别鞭毛蛋白能力的小鼠中，免疫疗法成功地长期控制了近80%的动物卵巢肿瘤生长。我们在多种侵袭性卵巢癌细胞系中观察到了这种反应，这表明抑制这一途径有可能改善卵巢癌患者的临床结果。”

尽管还需要进一步研究，但Rutkowski博士的发现表明，我们可能有办法将免疫检查点疗法转变为对抗卵巢癌的有力工具，最终挽救生命。她强调：“免疫细胞对细菌鞭毛蛋白的识别导致免疫治疗失败的观点，与已知的这一途径如何影响免疫细胞行为的观点有些相反。我们认为鞭毛蛋白特异性抑制卵巢癌免疫治疗反应有一个独特的原因，这是我们正在积极研究的一个领域。我们在缺乏识别鞭毛蛋白能力的小鼠身上取得的生存结果是非凡的，特别是如果我们设法将这些观察结果转化为临床。我非常希望这项工作将有助于建立一种对话，探讨抑制免疫细胞识别细菌鞭毛蛋白的能力可能对卵巢癌患者有什么好处。”