从基础研究到疾病治疗关于RNA生命周期的创新探索

Xiao Wang对RNA如何和在哪里翻译的研究可能会导致更好的RNA疗法和疫苗的发展。

　　

当Xiao Wang申请教师职位时，许多面试机构认为她的研究计划过于宽泛——研究细胞中RNA的生命周期及其对正常发育和疾病的影响。然而，在麻省理工学院的面试中，情况却截然不同。她未来的同事们不仅接受了她的想法，还鼓励她更加大胆地探索。

“我现在所做的研究比我最初提出的更广泛、更大胆。”Xiao Wang说。她在麻省理工学院化学系和哈佛大学布罗德研究所联合任职。“我得到了所在部门和布罗德研究所所有同事的大力支持，这让我能够获得资源去做我想做的事情。这也证明了学生们有多勇敢。这里有一种非常创新的文化和环境，学生们不会害怕尝试那些听起来奇怪或不现实的事情。”

Xiao Wang在RNA领域的研究汇聚了来自化学、生物学、计算机科学、神经科学等多个领域的学生。她的实验室专注于开发工具，以确定特定细胞中不同类型的信使RNA被翻译成蛋白质的位置。这些信息有助于深入了解细胞如何控制自身的命运，以及疾病中出现的问题，尤其是在大脑中。

“麻省理工学院化学系和布罗德研究所的联合职位对我很有吸引力，因为我是一名化学家，我想教授和招收化学专业的学生。但与此同时，我也想接触生物医学主题，并在化学之外与生物学家、医生以及分析复杂数据的计算科学家合作。”她说。

RNA成像

Xiao Wang于2019年在麻省理工学院开始了她的职业生涯，就在新冠疫情暴发之前。尽管她此前几乎不认识波士顿地区的任何人，但她受到了热烈欢迎。

“我没有在麻省理工学院接受过培训，也从未在波士顿生活过。起初，我的社交圈很小，只和同事及学生在一起，但令人惊讶的是，即使在疫情期间，我也从未感到社交孤立。我感觉自己已经融入了这个非常紧密的小圈子。”

在中国长大的Xiao Wang在中学时就对科学产生了兴趣，当时她被选中参加了中国国家奥数和化学竞赛。这让她有机会学习大学水平的课程内容，她最终在全国化学比赛中获得了金牌。

“这种经历让我对数学产生了兴趣，但后来更多地转向了化学。这就是我为什么对科学专业和职业道路感兴趣的原因。”

在北京大学，她主修化学与分子工程。在那里，她与Jian Pei教授一起工作，Jian Pei教授给了她独立完成自己研究项目的机会。

“我真的很喜欢做研究，因为每天你都有一个假设，你有一个设计，然后去验证它。这就像玩电子游戏一样：你每天都能得到一个粗略的反馈循环。有时是奖励，有时不是。我觉得这比上课更有趣，这也让我决定申请研究生院。”

在芝加哥大学读研究生时，她在化学教授Chuan He的实验室轮岗时对RNA产生了兴趣。Chuan He正在研究影响信使RNA功能的化学修饰——信使RNA是携带蛋白质构建指令从DNA到核糖体的分子，核糖体是蛋白质组装的地方。

Xiao Wang最终加入了Chuan He的实验室，在那里她研究了一种名为m⁶A的常见mRNA修饰，它影响mRNA转化为蛋白质的效率以及它在细胞中降解的速度。她还开始探索mRNA修饰如何影响胚胎发育。作为研究模型，她使用了斑马鱼，斑马鱼有透明的胚胎，可以在两天内从受精卵发育成自由游动的幼虫。这让她对开发一种方法产生了兴趣，这种方法可以通过对整个生物体成像来揭示不同类型的RNA在哪里被表达。

她很快意识到，这种方法也可以用于研究大脑。作为斯坦福大学的博士后，她开始开发RNA成像方法，与Karl Deisseroth教授合作。现有的技术可以识别单个细胞中表达的mRNA分子，但这些技术并不能提供不同类型的mRNA在细胞中的确切位置信息。她开始开发一种名为STARmap的技术，可以完成这种“空间转录组学”。

使用这种技术，研究人员首先使用甲醛将所有mRNA分子交联。然后，用与目标mRNA序列互补的荧光DNA探针清洗组织。接着可以对这些探针进行成像和测序，揭示细胞内每个mRNA序列的位置。这使得在单个细胞内编码数千种不同基因的mRNA分子能够被可视化。

“我利用我在RNA化学方面的背景来开发这种以RNA为中心的大脑制图技术，它允许你使用RNA表达谱来定义脑细胞类型，并可视化它们的空间结构。”Xiao Wang说。

跟踪RNA生命周期

Xiao Wang的实验室成员现在正致力于扩大STARmap技术的能力，以便它可以用于分析大脑功能和大脑线路。他们还在开发工具，使他们能够绘制mRNA分子的整个生命周期，从合成到翻译再到降解，并跟踪这些分子在其生命周期内如何在细胞内运输。

其中一种工具被称为RIBOmap，当mRNA分子在核糖体上被翻译时，它可以精确定位mRNA分子的位置。另一种工具允许研究人员测量mRNA转录后降解的速度。

Xiao Wang说：“我们现在正在努力开发一个工具包，使我们能够可视化细胞和组织内RNA生命周期的每一步。这些是围绕这些RNA生物学问题开发的新一代工具。”

其中一个核心问题是不同类型的细胞如何以不同的方式控制它们的RNA生命周期，以及这如何影响它们的分化。RNA控制的差异也可能是阿尔茨海默病等疾病的一个因素。在2023年的一项研究中，Xiao Wang和麻省理工学院教授摩根·胜使用了一种版本的STARmap来发现当淀粉样蛋白斑块在大脑中形成时，小胶质细胞是如何变得更具炎症性的。王的实验室也在研究mRNA翻译的差异如何影响精神分裂症和其他神经系统疾病。

她说：“我们认为会有很多有趣的生物学发现，因为神经回路的形成是通过突触形成的，而突触的形成、学习和记忆与局部RNA翻译密切相关，这涉及到包括RNA运输和再循环在内的多个步骤。”

除了研究这些生物学问题，Xiao Wang还致力于通过改变mRNA的化学修饰或拓扑结构来提高其治疗和疫苗的效率。

“我们的目标是创建一个工具箱和RNA合成策略，我们可以精确地调整每个RNA颗粒的化学修饰。”Xiao Wang说。“我们希望确定这些修饰将如何影响mRNA产生蛋白质的速度，以及哪些细胞类型可以使用它们更有效地产生蛋白质。”