探秘硬皮病：自然杀伤细胞在系统性硬化症及肺动脉高压诊断中的关键价值

系统性硬化症（SSc）是一种复杂的自身免疫病，肺动脉高压（PAH）是其主要死因。为探究淋巴细胞亚群尤其是自然杀伤（NK）细胞在 SSc 中的作用及诊断价值，研究人员对 115 例 SSc 患者和 100 例健康对照研究。结果发现 SSc 患者 NK 细胞减少，且与 PAH 相关，该研究为疾病诊断和治疗提供新方向。

　　在医学的神秘世界里，系统性硬化症（SSc）宛如一座难以攻克的堡垒。它是一种异质性且累及多系统的自身免疫性疾病，全球每百万人中约有 176 人患病 ，每年每百万人 - 年中有 14 人发病。女性发病相对较多，但男性预后更差。患者体内慢性炎症肆虐、内皮功能失调，过量的胶原蛋白不断沉积，如同在身体各器官中筑起一道道 “瘢痕城墙”，严重影响健康，降低生活质量。

而在众多并发症中，肺动脉高压（PAH）堪称 “头号杀手”。它就像一颗定时炸弹，在 SSc 患者体内悄然潜伏，一旦引爆，会使患者的肺动脉血管逐渐变得狭窄、堵塞，右心室不得不加倍工作，最终导致心脏衰竭。SSc 患者一旦并发 PAH，标准化死亡率大幅上升，中位生存时间仅有短短 3 年，不仅给患者带来极大痛苦，也让医疗负担急剧增加。

面对这一严峻挑战，山西医科大学第三医院（山西白求恩医院、山西医学科学院、同济山西医院）的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于淋巴细胞亚群，尤其是自然杀伤（NK）细胞在 SSc 患者中的变化情况，试图探寻这些细胞与疾病活动以及 PAH 之间的神秘关联，挖掘其潜在的诊断价值，为攻克 SSc 及 PAH 带来新的曙光。

经过深入研究，他们发现了一系列关键信息。在 SSc 患者中，NK 细胞（CD3^-CD56⁺）的绝对计数显著下降。而且，NK 细胞水平与疾病严重程度密切相关，其数量的减少与改良 Rodnan 皮肤评分（mRSS）以及损伤指数（SCTC - DI）呈负相关。这意味着，NK 细胞数量越少，患者的病情可能越严重。

当把目光聚焦到并发 PAH 的 SSc 患者（SSc - PAH）时，研究人员有了更惊人的发现。这类患者的 NK 细胞绝对水平和百分比相较于未并发 PAH 的 SSc 患者（SSc - non - PAH）以及健康对照组，下降得更为明显。同时，SSc - PAH 患者的 C 反应蛋白（CRP）、尿酸（UA）和 B 型利钠肽（BNP）水平显著升高。

为了进一步评估这些指标的诊断价值，研究人员进行了 ROC 曲线分析。结果显示，NK 细胞的最佳临界值为 185 细胞 /μL，BNP 为 70.50 pg/mL，UA 为 323.00 μmol/L。这就好比为医生们提供了一把精准的 “诊断尺子”，当患者的 NK 细胞数量低于 185 细胞 /μL、BNP 高于 70.50 pg/mL、UA 高于 323.00 μmol/L 时，就需要警惕 PAH 的发生。

这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 SSc 及 PAH 的诊断和治疗开辟了新的道路。它让医生们对疾病的认识更加深入，在早期诊断和治疗干预方面有了更有力的依据，有望改善患者的预后，提高他们的生活质量。

研究人员在开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：
首先，他们精心挑选了 115 例符合 2013 年美国风湿病学会 / 欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）分类标准的 SSc 患者，这些患者均来自山西白求恩医院风湿免疫科 2018 年 1 月至 2023 年 12 月期间的就诊人群，且均为初治患者，年龄在 18 - 80 岁之间。同时，选取了 100 例年龄、性别匹配的健康对照者。

接着，利用流式细胞术对 NK 细胞等淋巴细胞亚群进行定量分析。通过这种技术，能够精确地识别和计数不同类型的淋巴细胞，为后续研究提供了关键的数据支持。

最后，采用多种临床检测手段，收集患者的临床资料、实验室指标以及自身抗体数据，全面评估患者的病情。

下面详细介绍研究结果：

1. 患者的基本情况和基线特征：研究共纳入 96 名女性和 19 名男性患者，平均年龄 56.58 ± 13.18 岁，患病时长 7.42 ± 8.25 年，住院时间 13.61 ± 5.67 天。大部分患者为弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc，77.39%），46.96% 的患者疾病处于活动期（EScSG 评分 > 3）。多数患者抗核抗体呈阳性（90.43%），其中抗着丝点抗体、抗 Scl - 70 抗体和抗 U1 - SnRNP 抗体的阳性率分别为 25.22%、32.17% 和 20.37%。患者器官受累情况较为普遍，超过一半的患者出现间质性肺疾病（76 例，66.09%），其次是胃肠道受累（54 例），32 例患者并发 PAH，还有心血管、肾脏和关节等部位受累。
2. SSc 患者与健康对照者的临床特征比较：SSc 患者和健康对照者在年龄和性别分布上无显著差异。但 SSc 患者的血沉（ESR）和免疫球蛋白 G（IgG）等反映疾病活动的指标明显更高。在淋巴细胞亚群方面，SSc 患者的 T（CD3⁺）淋巴细胞绝对计数显著低于健康对照者，但其百分比增加；Th 细胞（CD3⁺CD4⁺）绝对计数减少，Ts 细胞（CD3⁺CD8⁺）百分比升高；NK 细胞（CD3^-CD56⁺）的数量和百分比均显著降低。此外，SSc 患者的细胞因子如 IL - 2、IL - 6、IL - 10 和 IFN - γ 水平明显升高。
3. SSc - PAH 患者与 SSc - non - PAH 患者的临床特征差异：SSc - PAH 患者和 SSc - non - PAH 患者在性别和年龄上无显著差异，但 SSc - PAH 患者的病程相对较长，心脏和肾脏联合受累的频率更高。在实验室指标方面，SSc - PAH 患者的 ESR、CRP、血小板（PLT）、UA、BNP 等多项指标显著高于 SSc - non - PAH 患者。
4. CD3^-CD56⁺NK 细胞在不同组中的变化：SSc - PAH 患者的 CD3^-CD56⁺NK 细胞绝对水平和百分比均显著低于 SSc - non - PAH 患者和健康对照组。在细胞因子水平上，SSc - PAH 和 SSc - non - PAH 患者的 IL - 6、IL - 10 和 IFN 水平均高于健康对照组，但两组患者之间无显著差异。通过多因素分析发现，NK 细胞、UA 和 BNP 是 SSc 患者发生 PAH 的独立危险因素，其中 NK 细胞与 PAH 呈负相关，而 UA 和 BNP 呈正相关。
5. CD3^-CD56⁺NK 细胞、BNP 和尿酸对 SSc - PAH 的诊断价值：ROC 曲线分析表明，CD3^-CD56⁺NK 细胞、BNP 和 UA 对 SSc - PAH 均有一定的诊断价值。CD3^-CD56⁺NK 细胞的最佳临界值为 185 细胞 /μL，此时诊断的敏感性为 37.50%，特异性为 90.91%；BNP 的最佳临界值为 70.50 pg/mL，敏感性为 64.29%，特异性为 83.33%；UA 的最佳临界值为 323.00 μmol/L，敏感性为 85.51%，特异性为 44.83%。

研究结论和讨论部分指出，SSc 患者存在复杂的免疫功能紊乱，主要表现为淋巴细胞亚群失调。外周血 NK 细胞数量的减少与疾病严重程度密切相关，在 SSc - PAH 患者中，NK 细胞数量的下降更为显著，且与器官损伤相关。同时，UA 和 BNP 水平的异常也在 SSc - PAH 患者中明显存在。这些指标有助于评估 SSc 患者的疾病活动度和 PAH 的发生风险，虽然它们对 SSc - PAH 的独立诊断效能还有提升空间，但为临床诊断和治疗提供了重要的参考依据。未来，需要进一步开展多中心、大样本的研究，深入探究 NK 细胞的具体表型、亚群和功能异常，明确 PAH 的病因分类，以寻找更有效的诊断标志物和治疗靶点，为 SSc 及 PAH 患者带来更多的希望。