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为解决外周动脉疾病（PAD）治疗难题，研究人员探索生物材料血管化策略，成果为其治疗带来新方向。
外周动脉疾病（Peripheral Arterial Disease，PAD）是一种严重威胁全球健康的疾病，尤其是在其晚期，也就是临界肢体缺血（Critical Limb Ischemia，CLI）阶段，患者不仅要承受剧痛，还面临着极高的死亡率和截肢风险。传统的治疗方法，如药物治疗、血管手术和截肢等，往往效果不佳，还伴随着各种副作用。因此，开发创新的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，福建医科大学附属第一医院等机构的研究人员开展了深入研究，旨在探索基于生物材料的血管化策略，为 PAD 的治疗寻找新的突破点。他们的研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上，为该领域带来了新的希望。
研究人员主要采用了多种前沿技术方法。在基因治疗相关研究中，运用了非病毒载体介导的基因传递技术，通过对基因载体进行修饰以优化基因传递过程。在细胞治疗方面，利用组织工程支架和水凝胶等材料来改善细胞的存活和功能。对于蛋白质 / 肽和金属离子治疗，开发了多种材料来实现其可控释放。
研究结果如下：
- 基于生物材料的基因递送系统促进血管化：血管内皮细胞（ECs）的血管化过程受多种关键基因调控。研究人员探索了多种促血管生成基因，并开发了先进的基因递送系统。非病毒载体的基因递送包含基因加载、细胞摄取、内体 / 溶酶体逃逸和核进入等步骤。通过优化基因载体，如利用静电相互作用、疏水相互作用和氢键设计载体来提高基因加载能力；对载体进行功能化修饰，像疏水修饰、胍基修饰和引入靶向配体等方式增强细胞摄取和靶向特异性；利用质子海绵效应、光照射产生单线态氧、纳米机械运动等策略促进内体 / 溶酶体逃逸；引入核定位序列（NLS）等增强核摄取。这些措施有效提高了基因转染效率，为促进缺血组织的血管再生提供了可能。
- 生物材料增强的细胞治疗策略促进血管化：体细胞干细胞和祖细胞，如骨髓来源的内皮祖细胞（EPCs）和间充质干细胞（MSCs），在治疗性血管化方面具有潜力。MSCs 可通过定向分化为 ECs、旁分泌作用、释放外泌体和迁移小体等机制促进血管化。然而，细胞治疗存在细胞保留和存活率低等问题。研究人员通过将细胞封装在可注射水凝胶或其他组织工程支架中，如开发具有特殊性能的水凝胶，包括剪切变稀、热响应性和动态响应性等，提高了细胞的存活率和保留率。同时，利用生物材料可以增强 MSCs 的旁分泌作用，例如通过设计具有特定结构和功能的生物支架，促进细胞 - 材料相互作用，调节细胞的关键信号通路，增加旁分泌因子的分泌。此外，生物材料还可用于改善外泌体的治疗效果，如通过调控细胞培养微环境增加外泌体的产量和生物活性，对其进行表面修饰实现靶向递送，与水凝胶结合防止其过早清除等。
- 生物材料辅助的蛋白质 / 肽方法促进血管化：具有特定生物活性的蛋白质和肽可促进组织再生和血管化，但生长因子等生物活性蛋白在生物材料中的应用面临精确剂量控制等挑战。研究人员利用水凝胶等生物材料，通过扩散、溶胀、化学相互作用和刺激响应等机制来控制蛋白质的释放。例如，对于血管内皮生长因子（VEGF），多种生物材料被用于实现其持续释放，促进血管生成；对于成纤维细胞生长因子（FGF），通过不同的生物材料构建的递送系统可实现其稳定释放，促进成纤维细胞增殖和血管化；对于多效生长因子（Pleiotrophin，PTN）、血管生成素 - 1（Angiopoietin - 1，Ang - 1）等蛋白质以及一些生物活性肽，也通过生物材料的辅助，在促进血管化方面展现出良好的效果。
- 基于金属离子的生物材料促进治疗性血管化：一些金属离子，如铕、锌、铜、铽、锶和铈等，具有促血管生成特性。研究人员开发了多种基于金属离子的生物材料，如铕 hydroxide 纳米棒可激活氧化还原敏感信号通路，促进 ECs 增殖、迁移和血管化；纳米级锌基金属有机框架（MOFs）可将锌离子递送至 ECs，改善缺血肢体的血流；铜离子可通过纳米级铜基金属有机框架和金属 - 多酚胶囊等材料促进血管化；铽 hydroxide 纳米棒可通过激活 PI3K/AKT/eNOS 信号通路，在缺血条件下增强 ECs 功能；锶离子可通过含锶的可注射水凝胶和复合水凝胶促进血管化，减轻心肌缺血再灌注损伤；二氧化铈纳米颗粒可调节 ECs 内的氧环境，促进血管化。
研究结论表明，基于生物材料的治疗性血管化策略在治疗 PAD 方面展现出巨大潜力。生物材料能够模拟细胞外基质的生化特性，为血管化因子提供结构支持和精确、持续的递送，有效改善 EC 功能，促进缺血组织的新生血管形成。然而，目前该疗法在临床转化过程中仍面临一些挑战，如移植细胞和生物活性物质在缺血微环境中的低保留和低存活率、宿主对合成生物材料的免疫反应、生物材料在动态组织中的长期功能稳定性以及血管化因子和细胞释放的精确时空控制等问题。未来的研究可聚焦于开发多功能生物材料，将免疫调节因子与血管化因子相结合，增强移植细胞或治疗剂与宿主组织的整合；设计能够感知和响应缺血微环境的生物活性支架；将血管化基因整合到支架中实现持续、局部的基因表达；利用纳米技术精确调控细胞行为等方面。这些研究方向有望进一步推动基于生物材料的治疗性血管化策略的发展，为 PAD 患者带来更有效的治疗方法，提高肢体挽救率和患者的生活质量。
