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为解决多重耐药猪链球菌（S. suis）感染治疗难题，河南科技大学等研究人员开展穿心莲内酯（AP）恢复S. suis对氨基糖苷类抗生素敏感性的机制研究。结果显示 AP 能增强抗生素活性，降低细菌载量。该研究为临床治疗提供理论依据。
在现代医学领域，细菌耐药性问题如同一场愈演愈烈的 “超级风暴”，严重威胁着人类和动物的健康。随着抗生素的广泛使用，多重耐药细菌不断涌现，其中多重耐药猪链球菌（
Streptococcus suis，简称
S. suis）尤为棘手。
S. suis作为一种人畜共患病原体，可引发败血症、脑膜炎等严重疾病，给全球养猪业带来巨大经济损失，也对公共卫生安全构成重大挑战。传统抗生素在面对这些耐药菌时疗效大打折扣，开发新型抗菌策略迫在眉睫。在这样的背景下，河南科技大学等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，其成果发表在《
BMC Veterinary Research》上。
研究人员为探寻对抗多重耐药S. suis的新方法，将目光聚焦于穿心莲内酯（Andrographolide，AP）。AP 是穿心莲中的主要生物活性化合物，以往研究发现它具有多种生物活性，但在抗菌领域尤其是针对S. suis与氨基糖苷类抗生素协同作用的机制尚不明晰。
为开展此项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。通过非靶向代谢组学技术，分析 AP 处理前后S. suis代谢物的变化情况，以探究其代谢通路的改变；利用 pH 敏感荧光探针 BCECF-AM 检测细菌细胞内的 ΔpH，从而评估质子动力势（Proton Motive Force，PMF）的变化；构建小鼠感染模型，在体内评估 AP 联合抗生素的治疗效果 。
研究结果如下：
- AP 的抗菌活性及对氨基糖苷类抗生素的增效作用：采用肉汤微量稀释法测定 AP 对S. suis的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）为 250μg/mL，亚 MIC 浓度的 AP 对细菌生长无显著影响。分级抑制指数测定显示，AP 与氨基糖苷类抗生素对S. suis具有强大的协同作用，其中 AP 与链霉素（Streptomycin Sulfate，SM）的协同效果最为显著，可使 SM 的 MIC 从 320μg/mL 降至 40μg/mL。对其他耐药菌株的研究发现，AP 与氨基糖苷类抗生素的协同作用在多种耐药致病菌中均存在，且 AP 能显著降低氨基糖苷类抗生素诱导的耐药发生率。
- 联合使用的杀菌及抑制生物膜作用：杀菌曲线实验表明，单独使用 10μg/mL 的妥布霉素（Tobramycin，TOB）或 250μg/mL 的 AP 抗菌活性较弱，而二者联合使用则展现出卓越的杀菌效果，细菌载量较阴性对照显著降低。生物膜抑制和清除实验发现，AP 与亚 MIC 浓度的氨基糖苷类抗生素联合使用，能有效抑制S. suis生物膜的形成和成熟生物膜的清除，扫描电子显微镜观察结果也证实了这一点。
- AP 对 PMF 及 TOB 摄取的影响：调整培养基 pH 后研究发现，AP 主要通过改变细菌细胞内 pH 梯度影响 PMF，BCECF-AM 检测显示 AP 可使S. suis细胞内 pH 显著升高，且 AP 处理后的大肠杆菌运动能力增强，进一步证明 AP 对 PMF 的促进作用。同时，与单独使用 TOB 相比，AP 和 TOB 联合处理使S. suis细胞内 TOB 含量显著增加。
- 非靶向代谢组学分析结果：非靶向代谢组学分析表明，AP 处理后S. suis的丙酮酸代谢显著上调，三羧酸循环（Tricarboxylic Acid Cycle，TCA）加速，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，NADH）生成增多，这与 PMF 的增强密切相关 。
- AP 联合用药的体内安全性和有效性：体内实验显示，AP 在高浓度下对红细胞溶血活性极低，对 RAW264.7 细胞毒性较小。在小鼠感染模型中，AP 与 TOB 联合使用能有效减轻S. suis感染引起的肺部炎症，降低各器官细菌载量，病理分析表明联合治疗效果优于单一药物治疗。
综合研究结论和讨论部分，该研究揭示了 AP 通过提升S. suis的 PMF，促进 TOB 的细胞摄取，恢复S. suis对氨基糖苷类抗生素的敏感性。同时，AP 可上调S. suis的丙酮酸代谢，加速 TCA 循环，增加 NADH 生成，进一步增强 PMF。这一研究成果为临床治疗S. suis感染提供了新的理论依据，AP 有望成为氨基糖苷类抗生素的有效佐剂，为解决细菌耐药性问题开辟了新途径。但目前对 AP 与氨基糖苷类抗生素协同作用的具体机制仍需进一步深入研究，以便更充分地发挥其在抗菌治疗中的潜力。
