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为探究哮喘中肌成纤维细胞形成机制，研究人员聚焦 YAP，发现其可促进相关转变，为治疗提供新方向。
哮喘，这个常见的呼吸道疾病，总是悄无声息地影响着人们的生活。患者们常常在不经意间就会出现喘息、气急、胸闷等症状，严重影响生活质量。气道重塑是哮喘的关键特征，就像是气道内部进行了一场不合理的 “装修”，细胞和结构发生了变化，杯状细胞变得肥大，气道平滑肌（ASM）细胞不断增生，成纤维细胞和肌成纤维细胞也开始大量堆积，细胞外基质（ECM）蛋白的组成和质量也出现异常。
目前，皮质类固醇是治疗哮喘的常用药物，可它却无法有效逆转气道重塑和气道高反应性（AHR），使得哮喘难以被彻底治愈。而且，哮喘的发病机制复杂，尤其是肌成纤维细胞在肺实质中的积累机制，一直是困扰科学界的难题。所以，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
为了解开这些谜团，中山大学等机构的研究人员开展了一项关于 “YAP 作为哮喘中肌成纤维细胞形成的潜在治疗靶点” 的研究，相关成果发表在《Respiratory Research》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了哮喘患者和非哮喘患者的肺组织样本进行免疫荧光染色，以此观察 YAP、CTGF 的表达以及肌成纤维细胞的积累情况；建立了屋尘螨（HDM）诱导的哮喘小鼠模型，在体内进行相关验证；还对多种细胞进行培养和处理，利用细胞转染技术干扰 YAP 和 TAZ 的表达，通过 Western blotting 等方法检测蛋白表达水平 。
研究结果如下：
- 肌成纤维细胞的积累：通过对临床哮喘患者和 HDM 诱导的小鼠肺样本进行免疫荧光染色，发现哮喘患者的支气管壁和肺泡实质中肌成纤维细胞显著增多。在 HDM 诱导的哮喘小鼠模型中，也观察到了同样的现象，并且该模型呈现出典型的哮喘特征，如血清总 IgE 升高、肺部炎症细胞因子转录水平增加等。
- YAP 的激活和 CTGF 的上调：在哮喘患者的肺泡细胞中，研究人员观察到 YAP 表达普遍上调，并且在 II 型肺泡上皮（ATII）细胞中，YAP 优先发生核转位。在 HDM 诱导的小鼠模型中也有类似发现。同时，CTGF 在临床哮喘患者和 HDM 诱导的小鼠肺部均显著上调，且部分 CTGF 信号定位于 ATII 细胞周围。
- YAP 在不同细胞中的激活差异：研究发现，HDM 在体内和体外都能更显著地激活 ATII 细胞中的 YAP，而非支气管上皮细胞。体外实验中，HDM 刺激人原代 ATII 细胞可上调总 YAP 和非磷酸化 S127（non-pS127）活性形式的 YAP 水平，而在 BEAS-2B 细胞中则无法诱导。
- YAP 激活的机制：HDM 或 rhIL-1β 可通过细胞骨架重组激活 A549 细胞中的 YAP，这一过程由 F - 肌动蛋白聚合介导，且不受布地奈德抑制。Lat-A 作为 F - 肌动蛋白聚合抑制剂，预处理后可显著降低 YAP 和 TAZ 的表达水平。
- YAP 与 CTGF 及 FMT 的关系：HDM 或 rhIL-1β 可通过激活 YAP 促进 A549 细胞中 CTGF 的产生。敲低 YAP 和 TAZ 或用维替泊芬预处理，可显著抑制 HDM 或 rhIL-1β 诱导的 CTGF 产生。在体外实验中，YAP/TAZ 激活可通过 CTGF 分泌促进人肺成纤维细胞（HFL-1）向肌成纤维细胞的转变（FMT）。
- 维替泊芬的体内作用：在 HDM 诱导的小鼠哮喘模型中，维替泊芬能显著抑制支气管和肺泡肌成纤维细胞的积累，减少 CTGF 表达和胶原沉积，对气道炎症的影响较小。与布地奈德相比，维替泊芬对肺泡肌成纤维细胞积累的抑制作用更强。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次证实 YAP 在哮喘的 ATII 细胞中被激活，并在肌成纤维细胞形成中发挥作用。这一发现揭示了哮喘气道重塑的新机制，为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。虽然目前的研究还存在一些局限性，如样本来源可能存在偏差、未区分 YAP 和 TAZ 的具体作用等，但这并不影响其重要意义。未来，有望基于这些发现，开发出更有效的哮喘治疗方法，为广大哮喘患者带来新的希望。
