编辑推荐：
为探究慢性胰腺炎（CP）病因，研究人员开展孟德尔随机化研究，明确免疫细胞、代谢物与 CP 关系，助力治疗。
慢性胰腺炎（Chronic pancreatitis，CP），就像胰腺健康的 “隐藏杀手”，悄无声息地威胁着人们的健康。它是一种进行性的纤维化炎症疾病，常常伴随着急性胰腺炎的反复发作，以及持续的炎症反应。临床上，患者不仅要忍受慢性腹痛的折磨，胰腺的内分泌和外分泌功能也会逐渐恶化，严重影响生活质量，还会缩短寿命，甚至增加患胰腺癌的风险。
尽管目前已经发现了一些与 CP 相关的风险因素，如长期大量饮酒、吸烟、胆结石和遗传因素等，但 CP 的精确病因依旧是个未解之谜。在探索 CP 发病机制的道路上，免疫细胞和代谢因素成为了研究的重点。免疫细胞在 CP 的进展过程中扮演着重要角色，有研究发现，CP 组织中的单核细胞和 T 淋巴细胞水平比正常胰腺组织高很多，其中 CD8+ T 细胞是主要的 T 细胞亚型。然而，免疫细胞，尤其是适应性免疫细胞在 CP 病因中的具体作用，还远未被完全了解。
与此同时，代谢因素也与 CP 的进展密切相关。血浆中与甘油三酯相关的代谢物，如游离脂肪酸、极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白等，都与 CP 的发展有着紧密的联系。有研究表明，当血浆甘油三酯水平超过 20 mmol/L 时，CP 的发病风险会比正常水平增加 25 倍。此外，肥胖、高血脂和高血糖等代谢异常情况，也会加速 CP 的进展。虽然已经有不少研究揭示了血浆代谢物与 CP 之间的关联，但这些研究大多是回顾性或观察性的，并不能明确两者之间是否存在因果关系。
为了深入了解免疫细胞、代谢物与 CP 之间的因果关系，西南医科大学附属医院等机构的研究人员开展了一项孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研究，相关成果发表在《Hereditas》上。
研究人员采用双向 MR 分析方法，利用公开的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据库，探究了 731 种免疫细胞、1400 种代谢物与 CP 之间的因果关系，并通过中介分析评估代谢物在免疫细胞与 CP 关系中的中介作用 。研究中，CP 的 GWAS 数据来自 Sakaue 等人的大规模荟萃分析，包含 1424 名 CP 患者和 476,104 名欧洲裔健康个体；免疫细胞的 GWAS 数据来源于一项涉及 3757 名欧洲裔个体的队列研究，可通过 IEU Open GWAS 平台获取；血浆代谢物的 GWAS 数据则来自加拿大一项涉及 8299 名参与者的纵向衰老研究，其汇总数据可在 GWAS 数据库中查询。
在研究过程中，研究人员首先对遗传变异进行筛选，确定了用于分析的工具变量（Instrumental Variables，IVs）。他们运用 R 软件中的 TwoSampleMR 和 MRPRESSO 软件包，采用五种 MR 分析方法，包括逆方差加权（Inverse Variance Weighted，IVW）法、加权中位数法、简单模态法、加权模态法和 MR Egger 法，来评估暴露因素与结局之间的因果关系，并进行了多种检验以确保结果的可靠性。
研究结果发现，共有 7 种免疫细胞与 CP 存在因果关系。其中，CD25 在 IgD-CD38-细胞、CD19 在 IgD+CD24+细胞、CD4+ % T 细胞和 CD24 在过渡型 B 细胞上的表达增加，是 CP 的风险因素；而 CD8 在 TD CD8br 细胞、CD39+CD8br % T 细胞和 CD8br AC 细胞上的表达增加，则对 CP 有保护作用。
在代谢物方面，研究识别出 12 种与 CP 存在因果关系的代谢物。1 - 棕榈酰 - 2 - 二高 - 亚麻酰 - GPC、二十二碳三烯酸酯、1 -（1 - 烯基 - 棕榈酰）?2 - 亚油酰 - GPE 和胆固醇是 CP 的风险因素；而葫芦巴碱、肌醇、5α - 雄甾烷 - 3α,17β - 二醇单硫酸盐、腺苷 5'- 单磷酸（Adenosine 5’-Monophosphate，AMP）与半胱氨酸的比值、甘油与肉碱的比值、1 - 花生四烯酰 - GPC、黄素腺嘌呤二核苷酸（Flavin Adenine Dinucleotide，FAD）和 1 - 棕榈酰 - 2 - 花生四烯酰 - GPC 则对 CP 具有保护作用。
进一步的中介分析表明，胆固醇水平在免疫细胞与 CP 的关系中起中介作用。具体来说，CD25 在 IgD-CD38-细胞上的表达增加会导致胆固醇水平升高，进而增加 CP 的发病风险，中介效应为 0.00918，占总效应的 9.18%。
这项研究意义重大，首次全面探究了适应性免疫细胞在 CP 进展中的作用，以及血浆代谢物的潜在中介效应。研究结果不仅加深了人们对 CP 发病机制的理解，还为未来开发针对免疫细胞和代谢物的 CP 治疗方法提供了新的思路和潜在靶点。
不过，该研究也存在一定的局限性。研究数据主要来自欧洲人群，缺乏其他人群的代表性；在 IV 选择时采用了相对宽松的阈值，可能增加了变量的异质性；而且研究仅基于遗传关联分析，还需要进一步的基础实验和临床研究来验证这些发现。
总体而言，该研究揭示了免疫细胞、血浆代谢物与 CP 之间的因果关系，为 CP 的研究和治疗开辟了新的方向，有望推动 CP 治疗领域的进一步发展，让更多患者受益。
