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为解决急性髓系白血病（AML）治疗难题，研究人员开展 CLL-1 相关研究，发现其可作诊断、监测及免疫治疗靶点，意义重大。
急性髓系白血病（AML）是成年人中最常见的急性白血病类型，它就像一个隐藏在身体里的 “恶魔”，极具侵袭性且病情复杂。其发病涉及众多遗传改变和分子异常，治疗起来困难重重。尽管近年来在治疗方面取得了一些进展，像支持性治疗的改善、异基因造血干细胞移植的普及，以及多种新药获批，但 AML 患者的预后仍然不理想。许多患者在治疗后会复发，或是对治疗产生耐药性，尤其是老年患者，治疗进展更是有限，这让医生和患者都面临着巨大的挑战。
在这样的困境下，寻找新的治疗靶点成为攻克 AML 的关键。C 型凝集素样分子 - 1（CLL-1）进入了研究人员的视野。它是一种细胞表面受体，在 AML 原始细胞上高度表达，并且在疾病进展过程中稳定存在。这种特性使得 CLL-1 不仅有望成为监测微小残留病（MRD，即初始治疗后残留的少量白血病细胞，是预测疾病复发的关键指标）的理想标志物，还为免疫治疗开辟了新方向。
为了深入探究 CLL-1 在 AML 治疗中的潜力，众多研究人员展开了一系列研究。虽然文中未明确第一作者单位，但他们的研究成果为 AML 治疗带来了新的希望。相关研究成果可能发表在血液学或肿瘤学领域的专业期刊上。
在研究过程中，研究人员主要运用了多种技术方法。首先是多参数流式细胞术（MFC），通过这种技术可以精准检测 CLL-1 在白血病细胞表面的表达情况。其次，构建动物模型也是重要手段之一，利用小鼠模型进行体内实验，观察 CLL-1 相关治疗策略对肿瘤生长、消退的影响，以及对机体的安全性评估。另外，细胞系实验也不可或缺，研究人员通过对多种白血病细胞系的研究，明确 CLL-1 在不同细胞环境下的功能及作用机制。
CLL-1 的结构与功能
CLL-1 属于 C 型凝集素受体（CLRs）家族，是一种 II 型跨膜糖蛋白。它的基因位于人类 12 号染色体 p13 区域，由六个外显子编码。CLL-1 蛋白包含 265 个氨基酸，具有一个细胞外 C 型凝集素样结构域，该结构域含有六个半胱氨酸和多个潜在的糖基化位点。此外，它还有一个跨膜区和一个细胞质尾巴，细胞质尾巴中的免疫酪氨酸抑制基序（ITIM）和 YXXM 基序赋予了 CLL-1 复杂的功能。CLL-1 参与多种细胞活动，如吞噬作用、病原体识别、补体激活和细胞黏附等。同时，它还在免疫调节中发挥重要作用，能抑制炎症反应，参与抗病毒反应，并且与 I 型干扰素反应存在关联。
CLL-1 的表达情况
在正常生理状态下，CLL-1 在造血干细胞和祖细胞中不表达，主要在髓系细胞谱系中表达，包括粒细胞、巨噬细胞、单核细胞等，并且在髓系细胞分化过程中呈现出特定的表达模式。在不同组织中，CLL-1 的表达水平也有所差异，外周血白细胞和骨髓中表达较高，而其他组织相对较低。在血液系统疾病方面，CLL-1 在 AML 原始细胞中高表达，通过 MFC 检测发现，77.5%-92% 的 AML 患者在诊断时白血病原始细胞上存在 CLL-1。虽然其与 FAB 分类的相关性存在争议，但它在不同年龄、症状的患者中均有表达，且与疾病进展相关，可作为监测疾病的稳定标志物。在其他血液疾病中，如骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）和急性淋巴细胞白血病（ALL），CLL-1 也呈现出不同的表达特征，对疾病的诊断和治疗具有一定意义。
CLL-1 在临床中的应用
- 作为预后 / 预测标志物：研究发现，CLL-1 表达与 AML 预后相关。不同研究通过设定不同的 CLL-1 表达阈值，将患者分为高表达和低表达组，结果显示低表达组往往与不良预后相关，如较差的染色体核型、较低的完全缓解率、较短的无事件生存期和总生存期。但这些结果还需要在更多不同患者群体中进行验证，以确定最佳的预后判断指标。
- 监测 AML-MRD：由于 AML 治疗后易复发，准确检测 MRD 至关重要。CLL-1 在白血病原始细胞和白血病干细胞（LSCs）上稳定表达，这使其成为监测 MRD 的理想标志物。与传统 MRD 检测方法相比，检测残留白血病细胞上的 CLL-1 表达能更准确地预测患者预后，并且欧洲白血病网（ELN）AML MRD 2021 共识也支持将 CLL-1 纳入相关检测流程。
- 作为免疫治疗靶点：传统 AML 治疗方法存在诸多局限，免疫治疗为其带来了新希望。CLL-1 在 AML 原始细胞和 LSCs 上高表达，而在正常造血干细胞上表达受限或不表达，这使其成为免疫治疗的理想靶点。基于 CLL-1 的免疫治疗策略包括抗体治疗、抗体 - 药物偶联物（ADC）治疗和 CAR 修饰的 T/NK 细胞治疗等。
- 抗体治疗：单克隆抗体（mAb）和双特异性抗体是研究的重点。针对 CLL-1 的 mAb 在体外实验和小鼠模型中显示出对白血病细胞的杀伤作用，但目前缺乏人体研究评估其安全性和有效性。双特异性抗体如 αCLL1-αCD3 BiAb、MCLA-117 等，能有效激活 T 细胞，杀伤 CLL-1 阳性细胞，相关临床试验正在进行中，部分已取得一定疗效，如 MCLA-117 在临床试验中使部分患者骨髓原始细胞减少。
- ADC 治疗：ADC 通过将抗体与细胞毒性药物结合，精准靶向白血病细胞。CLT030 和 DCLL9718S 是两种针对 CLL-1 的 ADC。在临床前研究中，它们对 AML 细胞系和小鼠模型有抑制肿瘤生长的作用。然而，DCLL9718S 在临床试验中因肝损伤和抗白血病活性不足而终止，这也提示了 ADC 治疗在安全性和有效性方面仍需进一步优化。
- CAR 修饰的 T/NK 细胞治疗：CAR-T 细胞治疗在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了显著成效，但在 AML 治疗中面临缺乏特异性抗原的挑战。针对 CLL-1 的 CAR-T 细胞在体外和小鼠模型中显示出对 AML 细胞的强大杀伤作用，且对正常造血干细胞毒性较低。多项临床试验正在评估其在儿童和成人 AML 患者中的疗效和安全性，部分患者已实现完全缓解，初步结果显示出其作为治疗 AML 新策略的潜力。
研究结论与讨论
综合来看，CLL-1 作为 AML 治疗的潜在靶点展现出了巨大的潜力。其独特的表达模式使其成为精准治疗的理想候选者，多种基于 CLL-1 的免疫治疗策略在临床前和临床试验中都取得了一定的成果。然而，目前的研究仍面临一些挑战。例如，CLL-1 在不同 AML 亚型和患者之间的表达存在差异，这影响了其临床应用的普遍性；长期临床数据的缺乏也限制了对其安全性和有效性的全面评估；抗原逃逸机制可能导致治疗失败和疾病复发；同时，缺乏标准化的检测协议和统一的 MRD 状态定义，阻碍了 CLL-1 在临床实践中的广泛应用。
未来的研究需要从多个方面深入开展。一方面，应探索联合治疗策略，将 CLL-1 靶向治疗与传统化疗、其他免疫治疗联合，提高治疗效果并克服耐药性。另一方面，要进一步开发基于 CLL-1 的生物标志物，更精准地进行预后判断和 MRD 监测。此外，大规模多中心临床试验必不可少，这将有助于评估 CLL-1 靶向治疗在不同患者群体和疾病阶段的长期安全性和有效性。针对患者个体差异调整治疗方案，以及探索新型治疗方式，如三特异性抗体和 CAR-NK 细胞疗法，有望进一步优化 CLL-1 在 AML 治疗中的应用，为 AML 患者带来更多生存希望。
