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这篇综述聚焦椎间盘退变（IVDD）。文中指出，骨骼内感受在 IVDD 中意义重大，异常机械负荷经相关通路影响椎间盘各部分。同时探讨了针对骨骼内感受的治疗策略。其为 IVDD 研究提供新思路，对临床治疗有重要参考价值。
引言
椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration，IVDD）是腰椎结构和功能逐渐恶化的病症，由自然衰老、生物力学应力、慢性炎症等多种因素引发。这一过程常伴随着椎间盘完整性破坏、椎体骨密度改变、关节结构退变和邻近软组织损伤，最终导致腰痛、功能障碍和生活质量下降。
骨骼内感受作为骨骼健康的关键部分，指的是骨骼系统检测并响应机械刺激和生化信号的能力。这种能力由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等特殊骨细胞介导，它们能感知物理压力和机械应力，并通过一系列生理机制调节骨代谢。研究发现，骨骼内感受不仅影响骨骼的机械功能，在骨质疏松、骨关节炎等骨相关疾病以及疼痛感知方面也发挥着重要作用。对于 IVDD 患者而言，骨骼内感受功能障碍可能会加速退变进程，加剧疼痛感知，导致更严重的功能损害。
随着对骨骼内感受在骨健康和退变中作用的认识不断加深，探究其与腰椎退变之间的联系成为科研热点。深入研究这一领域，有助于更深入地理解腰椎退变的发病机制，为开发治疗脊柱退变及相关疼痛的预防和治疗策略提供依据。本综述旨在介绍内感受的概念，阐述骨骼内感受研究的最新进展，深入剖析 IVDD 的发病机制，探索骨骼内感受与 IVDD 发展的潜在关联，并探讨针对骨骼内感受治疗 IVDD 及相关疼痛的最新进展，为 IVDD 的治疗提供研究方向和思路。
研究方法
为了全面系统地查找关于 IVDD、骨骼内感受及相关分子通路的研究，研究者利用 PubMed、Web of Science、Google Scholar 和 Scopus 等电子数据库，检索了 2014 年 6 月至 2024 年 6 月发表的文章。检索词涵盖 “sensation”“interoception”“intervertebral disc degeneration” 等关键词和医学主题词（MeSH），并借助布尔运算符（AND、OR）优化检索策略，确保全面收集相关文献。随后，将检索到的文章导入 EndNote 进行管理。
在筛选文献时，设定了严格的纳入和排除标准。纳入标准包括：同行评审的出版物，以保证研究的科学性；聚焦 IVDD 和骨骼内感受机制的研究；涉及 IVDD 关键分子通路（如 PGE2/EP4 信号通路、NF-κB 通路和 Wnt/β -catenin 通路）的研究；临床研究和临床前研究（体外和动物模型）；近 10 年发表的综述和荟萃分析。排除标准则有：非英文出版物；未提供实验数据或机制见解的研究；内容有限或过时、对当前理解无重要贡献的综述。
本体感受的定义和功能
内感受是指对身体内部信号的感知，对维持生理稳定和生命维持功能至关重要。近年来，内感受被定义为神经系统（包括中枢和自主神经分支）感知、解释和整合内部信号的完整过程，在意识和无意识层面持续构建身体内部状态的映射。这些信号代表着多种生理参数，如体温、内脏器官的扩张和运动、血液成分和压力等。机械感受器、温度感受器和化学感受器产生的信息通过多个神经通路传递，以中继这些内在感觉数据。
骨骼系统作为人体最大的器官之一，由富含钙、磷酸盐和其他矿物质的致密蛋白质基质组成，同时也是一个内分泌器官，在全身代谢中发挥重要作用。分布在骨骼和关节表面的感觉神经和自主神经通过本体感受以复杂的方式相互作用，调节骨骼代谢和功能。这一整合系统维持着体内平衡，支持骨骼的持续重塑，确保骨代谢的稳定。
椎间盘退变的背景和影响
IVDD 的发病率呈上升趋势，在 50 岁及以上人群中尤为明显，患病率超过 80%。随着全球人口老龄化加剧，IVDD 的影响日益显著，不仅严重影响患者的生活质量，还带来了沉重的社会经济负担。
IVDD 的特征是结构和生物力学的退变，同时伴随着疼痛诱导因子的释放。其潜在的发病机制复杂，涉及机械、炎症和代谢等多方面的相互作用。以往的研究大多集中在基因组学、局部分子调控和细胞代谢途径上，缺乏更广泛、综合的视角，这导致治疗效果不尽如人意。在 IVDD 的晚期，主要通过脊柱融合或椎间盘置换等手术进行治疗，但手术存在风险、长期并发症，甚至疗效也受到质疑。保守治疗如物理治疗和药物干预往往只能提供暂时缓解。因此，迫切需要更有效的长期治疗策略。研究骨骼内感受在 IVDD 中的作用，为治疗发展开辟了新途径，强调了针对机械敏感通路的重要性，有望在 IVDD 发展到晚期之前减缓甚至逆转椎间盘退变。
骨骼内感受在椎间盘退变中的机制
椎间盘是位于相邻椎体之间的纤维软骨结构，主要功能是限制椎体间的运动、抵抗脊柱压缩并均匀分布压缩负荷。健康的椎间盘由中央的髓核（Nucleus Pulposus，NP）、周围的纤维环（Annulus Fibrosus，AF）以及上下表面的椎体软骨终板（Cartilage Endplate，CEP）组成。退变的椎间盘具有明显特征，如椎间盘高度显著降低、NP 脱水、AF 向内或向外突出、终板广泛损伤和软骨下骨硬化等。这些变化与椎间盘细胞、细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）和生物力学应力之间的复杂相互作用密切相关。
研究表明，机械负荷的变化可导致骨骼中前列腺素 E2（Prostaglandin E2，PGE2）浓度大幅波动。这些波动通过传入系统经感觉神经元传递到下丘脑进行处理和解释，进而调节下行交感神经的张力，影响骨重塑和骨骼结构。此外，椎间盘组织中 PGE2水平升高与疼痛发作密切相关。椎间盘及其周围关节承受着巨大的重力负荷，大脑可能通过骨内感觉信号监测这些关节负荷。当机械负荷过大时，椎间盘内 PGE2水平升高，可能通过激活感觉神经元加速 IVDD 进展并导致疼痛。在动物模型研究中，针对骨内感觉神经的治疗在减缓 IVDD 进展和缓解相关疼痛方面显示出显著效果，这为保守治疗 IVDD 和疼痛管理策略提供了新的研究方向。
内感受的概念
内感受的定义历经演变。大约 150 年前，内感受的概念通过确定一组生理参数来定义生物体的正常内部状态而确立。到 20 世纪中叶，这一理论逐渐发展，反映出更动态的体内平衡概念。新定义融入了对生物体生理学更复杂、动态的描述，强调中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）在感知、整合和调节与身体内部状态相关信号，维持体内平衡过程中的关键作用。体内平衡包括生物体感知、解释、整合和调节自身信号的过程。体内平衡信号通过上行通路传输到 CNS，CNS 中的神经元负责处理、解释和整合内感受信号，然后通过下行通路将相应的调节信号传输到外周，以调节和维持体内平衡，这充分体现了神经和大脑在内感受中的重要性。
内感受的过程
内感受过程始于生物体内部的内感受信号，这些信号在生理调节中发挥着重要作用，主要包括外周内感受器接收的生化信号、机械信号和电磁信号。内感受器由不同类型的神经元组成，如化学感受器、体液感受器、特殊机械感受器、游离神经末梢或伤害感受器。这些受体能够直接检测不同类型的内感受信号，并将其转化为电、激素或其他非神经信号，然后通过上行通路传输到大脑。
上行通路主要有两条，信号通过两种不同类型的外周感觉神经节传输。一条通路涉及颅神经和迷走神经，相关神经节（如颈静脉节或结状节）通常将轴突投射到脑干的孤束核（Nucleus Tractus Solitarius，NTS），主要负责传输机械感受器和化学感受器的信号。另一条通路是脊髓神经通路，信息通过背根神经节沿脊髓传输到大脑，涉及皮肤、肌肉和骨骼的躯体感觉信号，包括温度、损伤和疼痛等信息。这两条上行通路在生物体对内外环境信号的感知和整合中起着至关重要的作用，为大脑的感觉和反应提供了重要的神经基础。一般来说，传入信息首先投射到大脑的皮质下区域，特别是 NTS，然后传输到臂旁核、丘脑、下丘脑和海马体进行初步处理。在此过程中，下丘脑负责调节与代谢相关的解释过程，而疼痛和嗅觉传入的处理主要依赖于臂旁核。最后，内感受信号可以投射到更高的脑区，如前岛叶皮层（Anterior Insula Cortex，AIC）和相邻的边缘区域（如眶额皮层（Orbitofrontal Cortex，OFC）、前扣带回皮层（Anterior Cingulate Cortex，ACC）和前额叶皮层（Prefrontal Cortex，PFC））进行更精细的整合和解释，确保大脑能够有效分析生物体面临的复杂内外信号，促进适应性反应的产生。
经 CNS 处理和解释后产生的信息称为 “调节性内感受信号”，通常是对内感受输入的响应。该调节信号通过下行通路投射到外周器官的效应细胞，调节内感受信号和器官功能，维持内部稳态。这一过程主要依赖自主神经系统（Autonomic Nervous System，ANS），它由交感神经系统（Sympathetic Nervous System，SNS）和副交感神经系统（Parasympathetic Nervous System，PSNS）两个主要分支组成。当调节信号从大脑传输到脊髓时，部分信号通过脊髓传出神经与交感链神经节形成突触，然后直接投射到外周器官细胞，调节传入信号和器官功能，这一通路称为交感通路。另外，部分调节信号通过脊髓传出神经在前颈神经节形成突触，前颈神经节作为效应神经元投射到外周器官内的细胞。同时，迷走神经或颅传出神经通过结节或颈静脉神经节束参与调节，与副交感神经节形成突触连接。这些位于外周器官附近的副交感神经节作为效应神经元，调节来自外周器官的传入信号并调节其功能，形成副交感通路。通过这两条通路，CNS 能够有效控制内脏器官功能，维持生理平衡。
骨骼内感受
骨骼作为对机械敏感的组织，通过持续重塑不断适应其物理环境，尤其是应对重力和负重活动引起的频繁微骨折。大量证据表明，肌肉骨骼系统和皮肤中的本体感受受体能够检测力和重力变化，并在各种运动和姿势调整过程中将传入的本体感受信号传输到大脑。这些机械信号被视为维持内脏器官稳态的重要本体感受线索，对骨稳态尤为关键。
为了维持生理稳态，骨骼必须持续适应机械刺激。机械负荷能够增强成骨细胞活性，促进骨形成；相反，机械负荷不足则会导致负向骨重塑，使骨丢失超过骨形成。这一过程与骨细胞与其细胞外环境的紧密耦合密切相关，骨细胞能够将外部机械负荷转化为生化反应，协调骨形成，这一过程称为机械转导。
CNS 整合包括机械输入在内的多种刺激，以维持生理稳态和能量代谢。然而，CNS 整合骨机械本体感受信号的具体机制仍不清楚。几十年来，骨骼生物学家已鉴定出多种骨机械感觉细胞及其相关的机械感受器，致力于揭示骨细胞如何感知机械本体感受信号以及调节骨稳态的分子机制。近期研究发现，骨细胞在机械刺激下会分泌 PGE2，将机械信号转化为生化信号，激活骨传感器，为深入理解骨骼如何适应机械负荷并维持稳态提供了有价值的线索。
NP 呈凝胶状，富含蛋白多糖，使其能够承受高压。而 AF 由交织的胶原纤维组成，形成坚固的环状结构，具有显著的拉伸强度，可抵消压力并防止 NP 向外突出。在正常生理条件下，NP 和 AF 协同工作，赋予椎间盘承受椎体巨大负荷所需的机械性能，对维持脊柱稳定性和功能至关重要，是椎间盘适应各种动态运动的基础。
椎间盘的退变过程
IVDD 的病因复杂，通常在成年后开始，并随年龄增长逐渐进展。大约在 10 岁时，NP 中神经嵴细胞（Neural Crest-Like Cells，NCLs）的逐渐消失被视为退变过程的早期指标。尽管在椎间盘中已发现内源性祖细胞，表明其具有自我修复的潜力，但目前尚无确凿证据表明人类椎间盘能够自发再生。
在 IVDD 中，蛋白多糖合成减少，同时胶原蛋白合成发生改变，II 型胶原蛋白减少，I 型和 III 型胶原蛋白增加。与此同时，基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）的合成和活性显著升高，NP 细胞的凋亡率也大幅增加。这些生化变化导致 ECM 降解和 NP 中蛋白多糖的消耗，使椎间盘的承载能力下降，高度降低。
在椎间盘退变的晚期，AF 可能会形成裂缝，压迫 NP 并引发疼痛。此时，神经受压是导致晚期 IVDD 相关疼痛的主要因素。本章重点探讨骨内受体在椎间盘退变进展中的作用和机制。
异常机械负荷通过骨骼内感受对椎间盘退变进展的影响
CEP 退变是 IVDD 的重要病理因素，其特征是软骨细胞凋亡。CEP 对于维持椎间盘的生理功能和结构完整性至关重要，其细胞积极合成 ECM 成分，尤其是蛋白多糖和胶原蛋白，这些成分是维持椎间盘生理功能和结构稳定性的基础。IVDD 中高度特化的 ECM 对于传递机械负荷和促进脊柱运动至关重要。随着年龄增长和长期暴露于过度机械应力下，CEP 中蛋白多糖和胶原蛋白水平下降，特别是在深层周边和中央区域，这对负荷传递、振动吸收和负荷分布产生不利影响。
对 CEP 的影响
EP 退变被认为是由异常钙化过程引发的，钙晶体盐沉积到 EP 的孔隙中。短期内，适度的机械张力有助于维持 CEP 细胞的稳态表型和生物学特性。然而，长期异常的机械负荷会诱导大量炎症介质的产生，如肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）。这些炎症介质的存在会增加 CEP 对机械负荷的敏感性，加剧施加在 CEP 上的机械应力。此外，这些炎症因子还会促进 CEP 中的钙化和软骨组织形成，进而导致脊柱负荷应力分布异常。随着这些影响的持续存在，最终会扩散到 NP 和 AF 结构，引发更广泛的损伤。慢性拉伸应力也可能通过特定的信号通路引发退变变化，例如，间歇性循环加载已被证明会显著降低终板软骨细胞中 COL-2A、ACAN 和 Sox9 的表达，导致基质损伤。
蛋白多糖在维持软骨终板的生物力学特性方面起着关键作用，其含量和组成的改变会严重影响终板软骨的功能和完整性，最终影响椎间盘的稳定性。研究表明，IVDD 早期机械负荷的改变会增加转化生长因子 -β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）的表达，TGF-β 通过促进间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）的募集和成骨细胞的分化，加速 EP 区域软骨的骨化。在 CEP 中，CEP 细胞能够将机械负荷信号转化为生化信号，产生整合素 α，激活 TGF-β 信号通路，促进结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor，CCN2）的转录和分泌，CCN2 通过受体结合进一步刺激 ECM 蛋白多糖的表达。然而，在椎间盘退变过程中，细胞、ECM 和生物力学负荷之间的这种复杂相互作用平衡被打破。当细胞无法感知适当的机械和化学信号时，会停止蛋白多糖的合成，并可能开始降解现有蛋白多糖，导致椎间盘内压力降低，加剧细胞所承受的生物力学应力，形成正反馈回路，加速椎间盘退变。
CEP 细胞对机械应力刺激的响应能力及其在 TGF-β 信号通路中的作用对于维持软骨终板的功能至关重要。机械转导介导的 CEP 细胞退变可能是 IVDD 发展的重要机制。通过调节这些信号通路，CEP 细胞可以有效促进适应性反应，促进软骨终板内的组织修复，对椎间盘的整体健康和功能起着重要作用。这为理解 IVDD 的发病机制提供了有价值的见解，也为未来针对这些信号通路的靶向治疗策略奠定了基础。
对 NP 的影响
NP 是一种凝胶状结构，主要由丰富的蛋白多糖组成，不仅赋予椎间盘良好的渗透性，还使其能够有效抵抗压缩负荷。然而，随着年龄增长，尤其是在成年早期，NP 中蛋白多糖含量会显著下降，同时 AF 中蛋白多糖含量增加，可能起到一定的功能补偿作用。
异常机械负荷可通过 NF-κB 信号通路直接或间接诱导基质降解酶的产生，导致多种炎症介质和趋化因子的表达水平升高，增加 NP ECM 的分解代谢水平。炎症介质又会进一步刺激 NF-κB 信号通路，形成恶性循环，加速 IVDD 的进展。持续激活的 NF-κB 在 IVD 细胞中会导致严重的结构退变，使 NP 细胞数量完全丧失，ECM 含量减少，脊索 NP 转变为软骨 NP，随后 NP 纤维化，导致 IVD 在动态压缩下功能丧失，抵抗压缩负荷的能力降低。高静水压通过激活 Wnt/β -catenin 信号通路诱导人 NPC 凋亡，并抑制其活力。研究还发现，S100A6 的过表达会激活 Wnt/β -catenin 信号通路，促进 NPC 凋亡。
静态压缩负荷会抑制椎间盘中负责胶原蛋白和聚集蛋白多糖合成的基因表达。在椎间盘退变的早期，基质金属蛋白酶 3（MMP-3）与金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1 和 TIMP-2）之间会出现失衡，同时聚集蛋白聚糖酶（ADAMTS-4）和 ADAMTS-5/TIMP-3 的调节也会出现异常，这些变化会加速 ECM 的降解。随着退变的进展，MMP3、TIMP-1 和 TIMP-2 之间的失衡成为特征性表现。值得<
