改变游戏规则的新工具：通过血脑屏障的药物渗透性的精确测量

　　

几十年来，全球各地的科学家一直在研究精确测量药物穿过血脑屏障的方法。血脑屏障是一层致密的细胞，保护大脑免受潜在危险物质和微生物的侵害。他们努力研究了许多参数，如血流量和与血浆蛋白的结合，这些参数被证明以不同的方式影响渗透性。

在发表于2024年12月的《Fluids and Barriers of the CNS》（“使用原位脑灌注技术评估超过10个数量级的脑内皮通透性、运输和流量”）上的研究中，德克萨斯理工大学健康科学中心（TTUHSC）制药科学系的Quentin R. Smith博士，试图调和该领域的差异，并提供准确的方法来测量从低交叉极性化合物（带正电荷或负电荷的化合物）到快速交叉批准的中枢神经系统（CNS）临床药物的非常广泛的渗透性。

《中枢神经系统流体与屏障》是血脑屏障领域的旗舰期刊。在该杂志的手稿审查中，这篇论文被描述为“改变游戏规则”和“对于任何认为自己在体内（活的有机体中）研究药物传递的人来说，显然是最重要的手稿。”

Smith的项目团队包括Haritha Mandula博士、Jagan Mohan R. Parepally博士、Fancy Thomas博士、Helen R. Thorsheim博士、Abraham J. Al - Ahmad博士和Thomas J. Abbruscato博士等。

Smith于1981年在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）工作时开始研究血脑屏障，他说，在这个领域，关于药物穿过大脑血管的能力存在很多困惑，对许多药物来说，这是高度限制性的，构成了所谓的“血脑屏障”的核心。关于如何最好地准确评估屏障渗透性的争论越来越多，与血流和血浆蛋白结合等因素不同，这些因素极大地影响了大脑的摄取，特别是对于亲脂性药物（那些溶解在脂质或脂肪中的药物），其中包括目前用于治疗中枢神经系统疾病的绝大多数药物。

研究人员一直在质疑如何最好地测量渗透率，当时没有一种方法能给出明确的答案。一些科学家回归到最简单的测量方法，比如脑/血浓度比。但是对于渗透性没有广泛的共识，特别是对于高脂溶性的药物，包括大多数临床药物。

Smith说：“我们的观点是回到过去，非常系统地开发一个高度健壮的模型和数据集，允许人们非常仔细地确定渗透性，调整和数学地结合血液流动和血管内结合的贡献，以及其他因素。结果是惊人的，提供的价值比先前的估计高出10倍、100倍和500倍。”

该项目团队评估了120种化合物，揭示了许多目前的中枢神经系统药物在不到10分钟的时间内渗透屏障并在大脑中达到平衡。这些发现挑战了以前的文献，并证明了大量中枢神经系统药物的平衡率比以前认识到的要大得多。

Smith说：“我们发现，许多用于中枢神经系统摄取的药物都能很好地进入大脑。它们已经通过了FDA（食品和药物管理局）的批准程序，它们被选中的主要原因是它们能够通过血脑屏障。在苯二氮卓类药物、抗抑郁药、抗精神病药、兴奋剂和抗癫痫药中，很多药物都能在血流能够运送它们的时候尽快进入体内。它的速度快得惊人。对于这类药物，我们必须非常精确地测量脑血流量。”

该项目还强调了血浆蛋白的作用，对于许多亲脂剂来说，它可以在血浆中游离药物之外发挥额外的脑递送作用。实际上，血浆结合药物可以解离以维持血管间游离药物浓度，否则在较高的萃取条件下（50-99%），血管间游离药物浓度会迅速耗竭。史密斯说，安定是表现出这种行为的一个很好的药物例子。在快速摄取的条件下，血浆蛋白结合池中的安定可以重新分配以维持游离水平，以维持摄取比单独的游离池高10-20倍。

Smith说：“我们的数据解释了许多先前研究的发现，在这些研究中，蛋白质结合药物的作用一直受到质疑。通过我们的新模型，研究结果提供了一个简单的答案，在整个领域都是一致的。当一切都汇聚在一起的时候，你会对自己说，‘哦，这就是一切的运作方式。’这真的很令人兴奋。”

新模型提供有价值的见解的一个例子是反复癫痫发作的紧急治疗。当病人经历一系列快速连续的癫痫发作时，它对大脑的影响极大，导致一些细胞过度工作并耗尽。这种情况的治疗是一种医学紧急情况，从字面上讲，“时间就是大脑”，所以医生需要一种具有简单管理形式的药物，以尽快停止癫痫发作。

在这类产品的开发过程中，对于哪种药物表现出最大的脑通透性，存在着重要的讨论。Smith的研究小组研究了许多用于治疗这种疾病的药物，他们发现大多数药物在他们的模型中具有很高的价值，就快速达到治疗水平而言，其他因素可能更重要，包括给药地点以及在实地实际条件下这些地点的吸收速度。该研究结果对脑血流量低的情况也有重要意义，比如缺血性中风或脑出血。

Smith说：“文献中存在许多差异，我们将展示这些差异是如何产生的。整个数据集给出了渗透率的线性关系，其溶质脂溶性超过10个数量级。我们还发现与药物大小有很强的负相关关系，这在统计上是显著的。总的来说，我们解释了95%以上通过被动扩散穿过血脑屏障的药物数据的变异性。”

该研究还研究了那些不能很好地进入大脑的化合物。这通常是因为化合物是极性的或高电荷的。此外，大量的生物化合物通过主动外排转运体被输送出大脑。这些外排转运蛋白起着非常重要的作用。科学家们对能够顺利通过屏障的药物比例进行了推测。目前大多数估计认为95-99%的人被拒之门外，但史密斯怀疑实际数字更低，可能是65-80%。

Smith说，他在50多年的科学工作中学到了很多东西。他预计，从现在起30年后，血脑屏障领域将远远领先于我们今天所知道的。

Smith说：“这是当科学家的一大乐趣。我们可以坐在电影的前排，看到生活是如何运作的，以及许多事情背后的关键因素是什么。我们很自豪这项工作得到了TTUHSC的支持和支持。生物医学的整体进步确实令人惊叹。”