人工肝支持系统治疗急慢性肝功能衰竭患者中性粒细胞/白蛋白比值与短期预后的关系

　　

中性粒细胞百分比与白蛋白比值对慢加急性肝衰竭预后评估的新突破 —— 四川大学华西医院研究解读

在肝脏疾病研究领域，四川大学华西医院传染病中心的研究人员取得了一项重要成果。他们在Scientific Reports期刊上发表了题为 “Association between neutrophil percentage to albumin ratio and short term prognosis of acute on chronic liver failure treated with artificial liver support system” 的论文。这一研究首次深入探究了中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）和接受人工肝支持系统（ALSS）治疗的慢加急性肝衰竭（ACLF）患者短期预后之间的关系，为 ACLF 的临床诊疗和预后评估开辟了新的方向。

研究背景

ACLF 是一种病死率极高的临床综合征，其发病机制复杂，预后较差。多项大型前瞻性多中心研究显示，ACLF 患者预后极差，28 天死亡率可达 30%-50% 。尽管以血浆置换为核心的 ALSS 治疗可在一定程度上改善患者的短期预后，但仍有相当一部分患者难以存活。早期识别预后不良的患者，对于及时优化治疗策略、提高患者生存率至关重要。目前虽有多种评分系统用于评估疾病严重程度，但仍需要探索新的指标以更精准地预测患者预后。

炎症在肝衰竭的发病机制中起着关键作用。免疫功能障碍，表现为全身炎症与免疫抑制并存，是 ACLF 的重要特征。肝细胞碎片可引发细胞因子风暴，导致全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍（MODS）。已有研究表明，炎症相关指标可能有助于预测 ACLF 患者的预后。例如，血清白细胞介素 6 与终末期肝病患者的 90 天和 1 年死亡率相关，其预测价值与 MELD 或 MELD-Na 评分相当 。此外，全身免疫炎症指数（SII）作为反映炎症免疫微环境的指标，已被证实是多种疾病的独立预后因素。然而，NPAR 作为一种炎症生物标志物，其在终末期肝病患者预后预测方面的价值尚不明确。

研究材料与方法

研究设计

该研究为回顾性队列研究，基于四川大学华西医院传染病中心的 ACLF 患者队列进行二次数据分析，旨在评估 NPAR 与 COSSH ACLF 疾病严重程度和 90 天预后的关联。研究获得了四川大学华西医院生物医学研究伦理委员会的批准（2020 - 650），并在 ChiCTR2000035013 注册。由于研究的回顾性，伦理委员会豁免了获取患者知情同意的要求。

患者选择

研究人员最初对接受 ALSS 治疗的患者进行筛选。排除未接受血浆吸附联合低容量血浆置换及局部枸橼酸抗凝治疗的患者，以及患有恶性肝肿瘤的患者。最终纳入符合 COSSH ACLF 标准的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者。ACLF 的诊断依据 COSSH ACLF 标准：无论是否存在肝硬化，慢性 HBV 感染患者，总胆红素≥12mg/dL（205μmol/L）且国际标准化比值（PT-INR）≥1.5 即可诊断。患者的临床特征和实验室检查结果均来自医院电子病历，肝硬化的诊断基于超声和 / 或计算机断层扫描（CT），ACLF 严重程度依据 COSSH ACLF 评分和 CLIF-C ACLF 评分进行评估。

治疗方案

所有患者均接受标准药物治疗和 ALSS 治疗。ALSS 治疗由主治医生根据患者个体情况进行评估，符合中华医学会制定的《肝衰竭诊治指南》。具体治疗方案为：患者先接受 2 小时的血浆吸附（双血浆分子吸附系统，DPMAS）治疗，随后进行约 1 小时的 1500mL 血浆置换。标准药物治疗包括抗病毒药物、护肝药物以及治疗并发症和非肝脏慢性疾病的药物。

观察指标

NPAR 定义为中性粒细胞百分比 ×100 / 白蛋白（g/dL），在首次 ALSS 治疗前检测。研究的主要观察指标为 90 天无移植生存率和 90 天总生存率。

统计分析

研究人员使用 R 软件（4.4.0 版本）和 Zstats 1.0 进行数据处理和分析。定量数据根据分布情况以均值 ± 标准差（正态分布）或中位数（P25 - P75）（非正态分布）表示，分别采用 Mood 中位数检验；定性数据以频率（比例）表示，采用卡方检验。通过限制立方样条（RCS）和线性回归模型探究 NPAR 与疾病严重程度的关系；运用 RCS 和 Cox 比例风险模型分析 NPAR 与 90 天预后的关联。基于受试者工作特征曲线（ROC）确定 NPAR 的最佳临界值，将患者分为低风险和高风险组。此外，还构建了多元 Cox 回归模型以确定影响预后的因素。

研究结果

患者特征

本研究共纳入 258 例符合条件的 COSSH ACLF 患者。患者平均年龄为 46.2±11.7 岁，女性占比 14.3%，肝硬化患者占比 78.3%。在 90 天随访期内，患者接受 ALSS 治疗的中位数为 4.0（3.0 - 6.0）次，20 例（7.8%）患者接受了肝移植。90 天无移植生存率和总生存率分别为 58.5% 和 66.3%。与移植或死亡患者相比，无移植生存患者的肝硬化比例更低（70.9% vs. 88.8%，P = 0.001），疾病严重程度更轻（COSSH ACLF 评分：6.1±0.7 vs. 7.1±0.9，P < 0.001；CLIF-C ACLF 评分：32.0±6.2 vs. 38.1±7.0，P < 0.001），NPAR 均值也更低（22.8±4.4 vs. 25.3±3.7，P < 0.001）。同时，感染患者与未感染患者的 NPAR 无显著差异（24.1±4.2 vs. 23.2±4.6，P = 0.323），且感染与 ACLF 患者短期不良预后无关。

NPAR 与 ACLF 疾病严重程度的关联

调整后的 RCS 模型显示，NPAR 与 COSSH ACLF 评分（总体 P < 0.001，非线性 P = 0.932）和 CLIF-C ACLF 评分（总体 P < 0.001，非线性 P = 0.424）均呈线性暴露 - 反应关系。NPAR 与 COSSH ACLF 评分（粗 β（95% CI）：0.07（0.05 - 0.10），P < 0.001；调整后 β（95% CI）：0.06（0.04 - 0.08），P < 0.001）以及 CLIF-C ACLF 评分（粗 β（95% CI）：0.61（0.42 - 0.80），P < 0.001；调整后 β（95% CI）：0.45（0.30 - 0.60），P < 0.001）均呈正相关，即 NPAR 越高，疾病严重程度越高。

NPAR 与 ACLF 预后的关联

调整后的 RCS 模型表明，NPAR 与 90 天无移植生存率（总体 P = 0.037，非线性 P = 0.353）和 90 天总生存率（总体 P = 0.034，非线性 P = 0.298）呈线性暴露 - 反应关系。NPAR 与 90 天无移植生存率（移植或死亡的 HR（95% CI）：模型 1：1.11（1.06 - 1.16），P < 0.001；模型 2：1.07（1.02 - 1.13），P = 0.007；模型 3：1.07（1.02 - 1.12），P = 0.007）和 90 天总生存率（死亡的 HR（95% CI）：模型 1：1.12（1.07 - 1.18），P < 0.001；模型 2：1.09（1.03 - 1.15），P = 0.003；模型 3：1.08（1.03 - 1.14），P = 0.004）均呈正相关，意味着 NPAR 越高，患者预后越差。

NPAR 预测 ACLF 短期预后的性能

多元 Cox 回归模型显示，NPAR、疾病严重程度（COSSH ACLF 评分或 CLIF-C ACLF 评分）和 ALSS 治疗次数是 ACLF 患者短期预后不良的统计学显著预测因素。NPAR 预测 90 天无移植生存率和 90 天总生存率的 ROC 曲线下面积（AUC）分别为 0.68（0.61 - 0.74）（移植或死亡的 AUC；P < 0.001）和 0.67（0.60 - 0.74）（死亡的 AUC；P < 0.001）。以 22.4 为临界值，NPAR 预测 90 天无移植生存率的灵敏度和特异性分别为 84.1% 和 49.7%，预测 90 天总生存率的灵敏度和特异性分别为 86.2% 和 46.8%。

分层 NPAR 与 ACLF 预后的关联

与 NPAR < 22.4 的患者相比，NPAR≥22.4 的患者 COSSH ACLF 评分更高（6.8±1.0 vs. 6.1±0.7，P < 0.001），CLIF-C ACLF 评分更高（36.3±7.2 vs. 31.4±6.0，P < 0.001），90 天无移植生存率更低（45.8% vs. 81.5%；移植或死亡的 HR（95% CI）：模型 1：3.78（2.25 - 6.35），P < 0.001；模型 2：2.58（1.48 - 4.49），P = 0.001；模型 3：2.93（1.69 - 5.06），P < 0.001），90 天总生存率更低（54.8% vs. 87.0%；死亡的 HR（95% CI）：模型 1：4.31（2.34 - 7.93），P < 0.001；模型 2：3.15（1.65 - 6.01），P = 0.001；模型 3：3.62（1.91 - 6.84），P < 0.001）。

影响 NPAR 与 ACLF 预后关联的潜在因素

分层 Cox 模型分析表明，年龄（≥60 岁 vs. <60 岁）、性别（女性 vs. 男性）、肝硬化（有 vs. 无）、HBV DNA（≥5 log10 IU/mL vs. <5 log10 IU/mL）、其他并存肝病（有 vs. 无）、合并非肝脏慢性疾病（有 vs. 无）、乳酸（≥4 mmol/L vs. <2 mmol/L）和白蛋白（≥30 g/L vs. <30 g/L）等因素均不是影响 NPAR 与 ACLF 短期预后关系的潜在因素（所有交互作用 P> 0.05）。

研究结论与讨论

本研究首次证实了 NPAR 在评估 ACLF 患者预后方面的重要价值。研究发现，90 天无移植生存患者的 NPAR 低于移植或死亡患者。NPAR 与接受 ALSS 治疗的 COSSH ACLF 患者的疾病严重程度和短期不良预后呈正相关。与 NPAR < 22.4 的患者相比，NPAR≥22.4 的患者 90 天无移植生存率和总生存率更低。此外，NPAR、疾病严重程度和 ALSS 治疗次数是 COSSH ACLF 患者短期预后不良的重要预测因素。

在炎症相关生物标志物预测 ACLF 预后的研究领域，虽然已有部分指标展现出一定价值，但 NPAR 具有独特优势。它综合了中性粒细胞和白蛋白两个指标，能更全面地反映机体炎症状态和肝脏合成功能。在其他疾病研究中，NPAR 已被证实是多种疾病的预后指标。在肝衰竭研究中，相较于其他炎症指标，NPAR 在预测患者预后方面可能更具潜力。

然而，本研究也存在一定局限性。研究为单中心回顾性队列研究，样本量有限，且仅纳入符合 COSSH ACLF 标准的患者，结果可能不适用于其他 ACLF 标准的患者，需在大规模前瞻性队列研究中进一步验证。此外，所有患者均接受 ALSS 治疗，可能对结果产生影响，且 NPAR 的临界值也需在不同 ACLF 诊断标准下进行验证。

尽管存在局限性，该研究仍具有重要意义。它为 ACLF 患者的临床管理提供了新的参考指标，临床医生可通过监测 NPAR 水平，更精准地评估患者疾病严重程度和预后，及时调整治疗方案，为患者争取更好的治疗效果。未来研究可基于本研究成果，进一步扩大样本量，开展多中心前瞻性研究，构建包含 NPAR 的综合预测模型，以更准确地预测 ACLF 患者的预后，推动 ACLF 诊疗水平的提升。