探秘甲状腺乳头状癌：TERT 基因 C216T 突变与热点突变的差异及 S100A10 蛋白的关联

为探究 TERT 启动子 C216T 突变意义，研究人员对比其与热点突变影响，发现二者差异，为诊疗提供依据。

　　甲状腺，这个位于颈部前方的小小腺体，虽然只有蝴蝶般大小，却在人体的新陈代谢、生长发育等诸多生理过程中发挥着关键作用。然而，甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）作为最常见的内分泌恶性肿瘤，正悄然威胁着人们的健康。在过去的二十年里，全球 PTC 的发病率持续上升，虽说这在一定程度上得益于先进成像技术带来的早期检测率提高，但 PTC 在临床病程上展现出的显著异质性，却让医生们面临着巨大挑战。多数 PTC 肿瘤表现出生物学惰性，病情发展缓慢；而少数却极具侵袭性，容易发生转移，预后较差。因此，寻找有效的分子靶点，实现精准的治疗和预后分层，成为了甲状腺癌研究领域的重中之重。

在众多与癌症相关的基因中，端粒酶逆转录酶（Telomerase reverse transcriptase，TERT）备受关注。TERT 作为端粒酶的催化成分，对维持染色体末端端粒的长度起着关键作用，就像给染色体加上了一顶 “保护帽”，防止其在细胞分裂过程中受损。TERT 基因的启动子区域存在一些关键突变位点，其中 C₂₂₈T 和 C₂₅₀T 这两个热点突变，早已被证实与 PTC 的侵袭性特征密切相关，比如肿瘤体积增大、甲状腺外浸润以及转移等。但近年来新发现的 C₂₁₆T 突变，由于相关报道较少，其临床意义一直模糊不清。与此同时，TERT 启动子突变对下游信号的调控机制也尚未完全明晰，尤其是 S100A10 蛋白，虽在多种恶性肿瘤中表达异常且与肿瘤侵袭转移相关，但它与 PTC 中 TERT 启动子突变之间的潜在联系，仍有待探索。

为了揭开这些谜团，来自北京大学深圳医院、深圳第二人民医院等机构的研究人员，展开了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《Diagnostic Pathology》杂志上，为我们深入了解 PTC 的发病机制和精准治疗提供了新的方向。

研究人员在本次研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过回顾性收集病例，构建了包含 8 例 C₂₁₆T 突变、12 例热点突变以及 120 例野生型基因型的 PTC 病例队列。在检测基因突变时，采用 Sanger 测序法对 TERT 启动子（TERTp）突变进行检测，同时运用实时荧光 PCR 法检测 BRAF V₆₀₀E 突变。对于 S100A10 蛋白的表达分析，则使用免疫组化染色，并通过半定量评分方法评估其表达水平。此外，还借助癌症基因组图谱（TCGA）数据库的数据分析，进一步探究相关基因表达特征。

下面来详细看看研究结果。

1. TERTp 突变频率：在 1606 例连续分析的 PTC 病例中，C₂₂₈T 突变频率为 0.68%，C₂₁₆T 突变频率为 0.19%，C₂₅₀T 突变频率为 0.06%，总体突变率为 0.93%，且这三种突变相互排斥，均为体细胞突变。
2. 基线数据：对不同突变类型病例的基线数据进行分析发现，热点突变组患者中位年龄 58 岁，C₂₁₆T 突变组为 44 岁，野生型组为 38 岁；热点突变组中位肿瘤直径 2.1cm，C₂₁₆T 突变组为 0.6cm，野生型组为 0.8cm；在 ATA 复发风险和 AJCC 分期方面，各组也存在差异。
3. 对临床病理特征的影响：对比发现，C₂₁₆T 突变与野生型基因型相比，在年龄、组织学变体、甲状腺外浸润、ATA 复发风险、AJCC 分期和 BRAF 突变等变量上均无显著差异。而热点突变与野生型及 C₂₁₆T 突变相比，患者年龄更大、肿瘤尺寸更大，甲状腺外浸润、更高的 T 类别、淋巴结转移、更多的转移淋巴结数量、更高的 ATA 风险和 AJCC 分期的发生率更高。
4. S100A10 的表达状态：研究表明，S100A10 蛋白表达与甲状腺外浸润、淋巴结转移和 ATA 复发风险呈正相关。与野生型 PTC 病例相比，热点突变病例中 S100A10 表达显著上调，而 C₂₁₆T 突变病例中其表达无明显变化。对 TCGA 数据库中 PTC 病例的 S100A10 mRNA 表达分析也得到了类似结果。

研究结论和讨论部分意义重大。本研究证实 C₂₁₆T 突变是体细胞突变，与热点突变相互排斥，且其突变频率介于 C₂₂₈T 和 C₂₅₀T 之间。C₂₁₆T 突变似乎对 PTC 的侵袭性没有明显影响，这意味着针对热点突变患者的术后治疗和监测策略，可能并不适用于 C₂₁₆T 突变患者。此外，首次发现 TERTp 热点突变与 S100A10 蛋白的上调表达密切相关，S100A10 蛋白可能部分介导和（或）协同增强热点突变对 PTC 的促侵袭作用。不过，本研究存在样本量较小的局限性，后续还需更大样本量的研究进一步确认 C₂₁₆T 突变的作用，并深入探究 S100A10 蛋白表达增加与热点突变之间潜在的分子机制。但无论如何，该研究为 PTC 的诊疗和研究开辟了新的思路，有望推动甲状腺癌精准医疗的发展。