综述：解锁神经疾病新密码：AMPA 受体扩散捕获 ——HD、AD 与抑郁症的共同 “症结” 及治疗新希望

为解决 HD、AD 和抑郁症等神经疾病的治疗难题，研究人员开展了关于 AMPA 受体（AMPARs）扩散捕获的研究。结果发现其失调是这些疾病的统一病理机制。该研究为相关疾病治疗提供新方向，值得科研读者一读。

　　

在神经科学的神秘领域里，学习和记忆一直是科学家们热衷探索的奇妙课题。神经元之间的交流如同一场精密的舞蹈，而突触可塑性（神经元在特定活动模式下，调整其在被称为突触的特殊连接点处的通信效率的能力）就是这场舞蹈的核心。在兴奋性突触中，谷氨酸作为主要的兴奋性神经递质，激活着多种谷氨酸受体，其中 AMPA 受体（AMPA receptors，AMPARs）的动态调控至关重要。

过去，科学家们曾认为突触中的 AMPARs 是稳定不变的，但随着研究的深入，他们发现这些受体就像一群活跃的小精灵，不断地进行着胞吐、胞吞，还能在细胞膜上快速扩散。它们通过与各种细胞内和细胞外支架的结合，在突触和突触外区域之间穿梭，这种动态平衡决定了突触上 AMPARs 的数量，对突触可塑性起着关键作用。而且，研究还发现，AMPARs 的表面扩散和扩散捕获（指 AMPARs 通过与突触锚定位点的瞬时结合，在突触处进行活性依赖的扩散捕获和积累）在长期增强（Long-Term Potentiation，LTP）、情境恐惧记忆、记忆巩固等过程中都扮演着不可或缺的角色。

然而，令人困扰的是，在许多神经系统疾病中，如亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease，HD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）以及抑郁症等，AMPARs 的扩散捕获出现了异常。尽管这些疾病的病因和发病机制各不相同，但都存在类似的 AMPARs 扩散捕获失调，以及早期海马体 LTP 受损和记忆缺陷的问题。这就像是舞蹈的节奏被打乱了，神经元之间的正常交流受到了阻碍。目前，针对这些疾病的治疗面临着诸多挑战，传统的治疗方法往往效果有限，还伴随着不少副作用。所以，深入了解 AMPARs 扩散捕获在这些疾病中的作用机制，寻找新的治疗靶点，成为了神经科学领域亟待解决的重要问题。

为了揭开这些谜团，研究人员进行了大量的研究。其中，作者[第一作者单位] 的研究人员在《[期刊原文名称]》上发表了题为《[论文原文标题]》的论文。他们发现，AMPARs 扩散捕获的失调可能是 HD、AD 和抑郁症等疾病中早期精神障碍和认知障碍的统一病理机制，这一发现为这些复杂疾病的早期治疗提供了新的方向。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们通过构建不同的疾病小鼠模型，模拟人类的 HD、AD 和抑郁症等疾病状态。利用电生理学技术，精确测量神经元之间的电信号传递，以此来评估突触可塑性的变化。还采用了成像技术，直观地观察 AMPARs 在神经元表面的运动和分布情况，从而深入了解其扩散捕获的动态过程。

下面我们来详细看看研究的具体结果。

亨廷顿舞蹈症（HD）中 AMPAR 扩散捕获的失调

HD 是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿基因的突变引起。以往人们认为，HD 的症状主要是由神经元的退化或丧失导致的。但近年来的研究发现，在 HD 的小鼠模型和早期患者中，认知缺陷和精神障碍在经典神经病理学或运动症状出现之前就已经存在，这表明细胞功能障碍才是疾病初期发展的根源。

研究人员通过对多种 HD 小鼠模型的研究发现，在疾病的早期或症状出现之前，海马体的突触可塑性就已经受到了损害。比如，R6/1 和 R6/2 转基因小鼠模型，在出现运动缺陷和纹状体神经元损失之前，海马体 LTP 就出现了明显的 deficits。敲入（KI）小鼠模型和酵母人工染色体（YAC）转基因小鼠模型也呈现出类似的情况。而且，这些突触可塑性的缺陷主要源于突触后机制。

进一步的研究表明，HD 中 AMPAR 扩散捕获的失调与脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF）信号通路的异常有关。在 HD 模型中，突变导致 AMPARs 在突触后膜的稳定性降低，表面扩散速度加快。BDNF 及其高亲和力受体原肌球蛋白受体激酶 B（Tropomyosin Receptor Kinase B，TrkB）的信号通路受到抑制，使得 CaMKII、PI3K 和 ERK 等信号通路的激活受损，进而影响了 AMPARs 的扩散捕获。此外，突触外 NMDARs（主要由 GluN2B 亚基组成）与突触 NMDARs（主要由 GluN2A 亚基组成）之间的失衡，也可能通过影响 BDNF 的表达和 CaMKII 的定位，导致 AMPARs 在突触处的稳定性下降。

阿尔茨海默病（AD）中 AMPAR 扩散捕获的失调

AD 是一种以进行性认知障碍为临床特征的神经退行性疾病，传统观点认为其症状主要由神经元变性引起。然而，越来越多的证据表明，AD 始于突触功能障碍，且突触损失与认知缺陷的严重程度相关性更强。

在 AD 的研究中，可溶性和寡聚形式的 Aβ（oAβ）被发现会削弱突触传递，抑制 LTP 的诱导并促进 LTD。研究人员通过对 AD 小鼠模型的研究发现，oAβ 可能通过干扰 NMDAR 功能、影响钙依赖性信号传导和 AMPARs 的转运，导致突触可塑性受损。在这个过程中，CaMKII 的活性和定位发生改变，使得 AMPARs 的扩散捕获受到影响。此外，突触外 NMDARs 的过度激活，会抑制 CaMKII 向突触的转运，破坏 stargazin - PSD - 95 的相互作用，导致突触 AMPARs 的不稳定和逃逸，最终造成突触损失。而且，oAβ 还可以与多种突触后受体结合，影响细胞内 Ca2?水平，间接影响 CaMKII 的激活，进一步加剧了 AMPARs 的不稳定。值得注意的是，AD 与 HD 在病理机制上存在一些相似之处，如都涉及突触外 NMDARs 的过度激活和 BDNF 水平的降低，这表明 AMPAR 扩散捕获的失调可能是两者共同的病理机制。

应激和抑郁症小鼠模型中 AMPAR 扩散捕获的失调

抑郁症是一种复杂的情绪障碍，常与压力相关，认知障碍也是其重要的症状之一。传统的单胺假说认为抑郁症是由中枢神经系统中血清素、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺类物质的缺乏引起的，但这一假说近年来受到了挑战。因为传统抗抑郁药存在治疗时间滞后和疗效有限的问题，而一些针对谷氨酸受体的药物却展现出了抗抑郁效果，这凸显了谷氨酸能系统在抑郁症中的重要作用。

在对啮齿动物抑郁症模型的研究中，研究人员发现应激激素和行为应激会根据应激源的类型、时间和脑区的不同，对 AMPARs 的转运和突触可塑性产生不同的影响。一般来说，急性应激对突触可塑性有双向作用，而慢性应激则倾向于损害 LTP 并促进 LTD。各种抗抑郁药可以逆转这些变化，且其抗抑郁效果会被 AMPAR 拮抗剂阻断，这表明 AMPARs 在介导抗抑郁药的作用中起着核心作用。研究还发现，一些抗抑郁药，如传统的 SSRI 类药物、NMDAR 拮抗剂和 AMPAkines 等，都可以通过影响 AMPARs 的转运和功能来发挥抗抑郁作用。而应激激素皮质酮会影响 AMPARs 在培养的海马神经元中的扩散，改变其在突触处的分布和功能。临床上使用的非典型抗抑郁药 Tianeptine（一种血清素再摄取增强剂），可以通过促进 stargazin 与 PSD - 95 的相互作用，减少 AMPARs 的侧向扩散，逆转应激诱导的突触可塑性损伤，预防应激诱导的记忆损伤，这进一步支持了 AMPAR 扩散捕获失调与抑郁症相关的观点。

综合这些研究结果，研究人员认为，HD、AD 和抑郁症都存在 AMPAR 扩散捕获的失调，这很可能是导致这些疾病中早期精神障碍和认知障碍的统一病理机制。这一发现为这些复杂疾病的治疗开辟了新的途径。

与传统的针对单个途径的治疗方法相比，针对 AMPAR 扩散捕获这一收敛机制进行治疗，可能会更有效且副作用更少。因为它针对的是影响多种疾病途径的共同下游过程，就像抓住了问题的关键 “线头”，一拉就能带动整个 “线团”，从而产生更广泛的治疗效果。而且，这样的治疗方式可以减少对正常细胞功能的干扰，降低脱靶效应和毒性的风险。

研究人员还发现，Tianeptine 不仅对抑郁症模型有治疗效果，还能在 HD 动物模型中通过促进 AMPARs 的扩散捕获，挽救突触可塑性和认知缺陷，这表明 Tianeptine 有可能被重新用于治疗 HD 和 AD，为这些疾病的治疗带来了新的希望。此外，通过促进 AMPARs 的胞吐作用，增加可用于扩散捕获的突触外 AMPARs 的数量，或者设计能够直接与 AMPARs 或其扩散捕获机制的组件相互作用的药物，都可能成为治疗这些疾病的有效策略。

不过，目前该领域仍存在一些重要的问题有待解决。比如，不同的脑部疾病对不同亚基组成的 AMPARs 的影响是否存在差异，以及人类群体中的基因突变或常见变异对 AMPARs 扩散捕获的影响，这些问题都需要进一步深入研究。而且，维持 AMPARs 表面扩散的生理动态平衡至关重要，过度破坏或过度稳定 AMPARs 的扩散都不利于治疗，只有找到那个 “恰到好处” 的平衡点，才能真正实现有效的治疗。

总的来说，这项研究为我们理解 HD、AD 和抑郁症等神经系统疾病的发病机制提供了新的视角，AMPAR 扩散捕获作为一个潜在的早期治疗靶点，具有巨大的研究价值和临床应用前景。它就像一把钥匙，为我们打开了通往治疗这些复杂疾病的新大门，让我们对未来的神经科学研究和临床治疗充满了期待。相信在未来，随着研究的不断深入，我们能够更好地利用这一发现，为患者带来更多的希望和福音。