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为探究 Licochalcone A（LCA）对脂多糖（LPS）诱导认知衰退的作用，研究发现 LCA 可预防该衰退，或为治疗相关疾病带来新契机。
在神经科学的研究领域中，认知衰退和神经炎症相关疾病一直是困扰科学界的难题。阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病，不仅给患者及其家庭带来沉重负担，也让全球医疗体系面临巨大挑战。目前，这些疾病大多无法治愈，其复杂的发病机制涉及炎症、氧化应激、代谢紊乱等多个方面，且这些过程相互交织，增加了治疗的难度。
为了寻找有效的治疗方法，来自西班牙多个研究机构（包括巴塞罗那大学等）的研究人员 Marina Carrasco、Laura Guzman 等开展了一项关于 Licochalcone A（LCA）对脂多糖（LPS）诱导的神经炎症小鼠模型认知衰退影响的研究，相关成果发表在《Molecular Medicine》杂志上。该研究旨在评估 LCA 是否能保护大脑免受 LPS 诱导的损伤，从而预防认知衰退及相关病理特征，若得到证实，将为治疗与痴呆相关的神经系统疾病，如 AD，提供新的方向和潜在药物。
在本次研究中，研究人员主要运用了行为学测试、分子生物学检测和组织学分析等关键技术方法。行为学测试包括 Morris 水迷宫（MWM）测试、新物体识别测试（NORT）和强迫游泳测试（FST），分别用于评估小鼠的空间学习记忆能力、非空间识别记忆和抑郁样行为；分子生物学检测涵盖 mRNA 分离、TaqMan 阵列分析、实时聚合酶链反应（PCR）等，用于分析基因表达变化，以及蛋白质提取、Western blotting 技术，用于检测蛋白质表达水平；组织学分析则利用免疫组化技术观察细胞形态和蛋白表达，通过高尔基染色（Golgi Staining）对树突棘进行定量分析，以此来综合探究 LCA 的作用机制。
研究结果如下：
- LPS 诱导基因表达改变：研究人员对 43 个与氧化应激、代谢和突触相关的基因进行筛选，发现 LPS 处理的小鼠与对照组相比，氧化应激相关基因（如 Sod1、Cat 等）、代谢相关基因（如 Slc2a1、Slc2a2 等）和突触相关基因（如 Bdnf、Nrxn3 等）的 mRNA 表达显著降低，这表明 LPS 会损害与认知功能相关的关键机制。
- LCA 减轻神经炎症：通过检测神经炎症标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和离子钙结合衔接分子 1（IBA1），研究发现 LPS 暴露会导致星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性显著增加，而 LCA 预处理可显著减轻这种反应。同时，LCA 还调节了炎症相关基因的表达，如降低促炎基因 Tlr4、Cd86 的表达，增加抗炎基因 Arg1 的表达，改变 TREM2 的表达水平，提示 LCA 可将 LPS 诱导的小胶质细胞 M1 促炎表型转变为 M2 抗炎表型，从而减轻神经炎症。
- LCA 改善线粒体功能并抗氧化：研究测定了抗氧化酶超氧化物歧化酶 2（SOD2）的蛋白水平和柠檬酸合酶的活性，发现 LCA 处理的动物 SOD2 水平和柠檬酸合酶活性显著增加，表明 LCA 可改善线粒体功能并增强抗氧化能力。此外，LCA 还能降低因内质网应激和线粒体功能障碍而升高的磷酸化蛋白激酶 R 样内质网激酶（PERK）水平，进一步证明其对线粒体的保护作用。
- LCA 预防代谢改变：研究评估了胰岛素信号通路相关蛋白，发现 LPS 处理导致葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）水平和蛋白激酶 B（AKT）在 Ser473 位点的磷酸化水平降低，而 LCA 预处理可预防这些变化，表明 LCA 能够调节葡萄糖代谢，维持大脑的能量供应。
- LCA 增强突触可塑性并保护树突棘：研究检测了突触可塑性相关标志物，发现 LCA 处理增加了磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白（P-CREB）的水平，保护了树突棘的数量，增加了突触相关蛋白（如 PSD95、DBN1、NLG3）的表达，提高了成熟脑源性神经营养因子（BDNF）与前体 BDNF 的比例，这些结果表明 LCA 可增强突触可塑性，保护树突棘，维持突触功能。
- LCA 改善认知和行为：MWM 和 NORT 测试结果显示，LPS 处理导致小鼠记忆丧失，而 LCA 预处理可改善小鼠的长期空间学习记忆和长期识别记忆。FST 测试表明，LPS 处理使小鼠抑郁样行为增加，而 LCA 预处理则显著降低了这种行为，具有明显的抗抑郁效果。
综上所述，本研究表明 LCA 可以通过调节氧化应激、神经炎症和代谢，改善与系统炎症相关的认知衰退和抑郁症状。这些作用共同促进了树突棘的保护，进而改善大脑功能。因此，LCA 有望成为治疗炎症在其中起重要作用的神经系统疾病的多靶点候选药物。不过，目前该研究仅在小鼠模型上进行，未来还需要进一步开展人体临床试验，验证 LCA 在人体中的安全性和有效性，探索其最佳使用剂量和治疗方案，以便为临床治疗提供更可靠的依据。
