系统性红斑狼疮患者脑脊液屏障功能受损：IL-6的关键作用

本研究聚焦于系统性红斑狼疮（SLE）患者脑脊液屏障功能障碍，揭示了IL-6在其中的关键作用，为神经精神狼疮（NPSLE）的治疗提供了新靶点

　　系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统炎症性疾病，其神经精神表现（NPSLE）严重影响患者预后。NPSLE患者脑脊液中IL-6水平显著升高，但其对脑脊液屏障功能的影响尚不清楚。为此，美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员利用小鼠模型和体外实验，揭示了IL-6对脑脊液屏障功能的抑制作用，特别是对药物转运蛋白BCRP和MRP1的调控，为NPSLE的治疗提供了新思路。研究成果发表于《Fluids and Barriers of the CNS》。

研究背景

系统性红斑狼疮（SLE）是一种主要影响育龄女性的多系统炎症性疾病，其神经精神表现（NPSLE）显著恶化患者预后。NPSLE患者常出现认知功能障碍、情绪紊乱等症状，但其发病机制尚未完全明确。近年来，研究发现NPSLE患者脑脊液中IL-6水平显著升高，且与神经精神症状相关。IL-6是一种重要的炎症细胞因子，能够调节免疫反应和细胞功能。然而，IL-6如何影响脑脊液屏障功能，进而影响NPSLE的发病机制，一直是研究的难点。

为了回答这些问题，美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员利用小鼠模型和体外实验，深入研究了IL-6对脑脊液屏障功能的影响。研究团队通过构建IL-6基因敲除（IL-6 KO）和野生型（IL-6 WT）小鼠模型，结合体外培养的脑脊液屏障类器官（CP spheroids），揭示了IL-6在NPSLE中的关键作用。

研究方法

研究人员首先从12周龄的MRL/lpr小鼠（一种经典的SLE模型）和对照组MRL/mpj小鼠中分离脑脊液屏障组织，培养出具有三维结构的脑脊液屏障类器官（CP spheroids）。这些类器官能够模拟体内脑脊液屏障的结构和功能。通过测量不同基因型小鼠的CP spheroids对药物和荧光示踪剂的清除能力，研究人员评估了IL-6对脑脊液屏障功能的影响。

研究结果

1. IL-6对脑脊液屏障功能的抑制
   研究发现，IL-6 WT小鼠的CP spheroids表现出对药物甲氨蝶呤（MTX）和荧光示踪剂荧光素黄（LY）的清除能力显著降低。这种抑制作用与IL-6信号通路密切相关，通过阻断IL-6受体，可以显著恢复CP spheroids的清除功能。此外，IL-6 KO小鼠的CP spheroids表现出更高的清除能力，进一步证实了IL-6的抑制作用。
2. IL-6对药物转运蛋白的影响
   研究人员发现，IL-6能够显著降低脑脊液屏障中BCRP和MRP1的表达和功能。BCRP和MRP1是两种重要的药物转运蛋白，负责将有害物质和药物从脑脊液中排出。通过抑制这些转运蛋白，IL-6可能导致药物和炎症介质在脑脊液中的积累，从而加剧NPSLE的病理过程。
3. 脑脊液屏障的结构完整性
   通过透射电子显微镜观察，研究人员发现IL-6并未影响脑脊液屏障的结构完整性，如紧密连接和微绒毛的形态。这表明IL-6主要通过调节细胞功能而非破坏屏障结构来影响脑脊液屏障功能。

研究结论

本研究通过体外实验和小鼠模型，揭示了IL-6在NPSLE中的关键作用。IL-6能够抑制脑脊液屏障的清除功能，特别是通过降低BCRP和MRP1的表达和功能。这一发现不仅为NPSLE的发病机制提供了新的见解，还为开发针对IL-6的治疗策略提供了理论依据。通过调节IL-6信号通路或增强药物转运蛋白的功能，有望改善NPSLE患者的预后。

此外，本研究还强调了脑脊液屏障类器官（CP spheroids）作为一种研究工具的重要性。这种体外模型能够模拟体内脑脊液屏障的结构和功能，为研究脑脊液屏障相关疾病提供了新的方法。未来的研究可以进一步探索IL-6在其他神经系统疾病中的作用，并开发针对脑脊液屏障功能障碍的治疗策略。